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[Lancet Oncol]ALK阳性NSCLC二线治疗新突破:色瑞替尼对头对胜过传统化疗

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/7/12 10:22:06

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肿瘤瞭望:肿瘤驱动基因的发现开启了癌症治疗新时代,靶向治疗由此应运而生,并且将在相当长的一段时间内成为肿瘤治疗的先锋军。

 肿瘤瞭望:肿瘤驱动基因的发现开启了癌症治疗新时代,靶向治疗由此应运而生,并且将在相当长的一段时间内成为肿瘤治疗的先锋军。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)从靶向治疗中获益巨大,其中间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因(亦称重排)是继EGFR基因突变后,在NSCLC中发现的又一重要的肿瘤驱动基因。

 
ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC,临床常见于不吸烟的年轻腺癌患者,通常与EGFR或KRAS突变互相排斥。克唑替尼是首个针对ALK的靶向药物,已被美国FDA批准用于一线治疗ALK阳性NSCLC。在头对头与化疗的对比中,克唑替尼证实了疗效和安全性优势。
 
然而,晚期肿瘤药物最终都难逃耐药的命运。从机制看,一线应用克唑替尼失败的原因可能有ALK基因变异(耐药突变或基因扩增),其他致瘤通路激活(EGFR、c-KIT或Src)、药理作用失效(脑)等等。获得性耐药常见于克唑替尼初治12个月内,大脑是最常见的复发转移部位之一。
 
为了克服克唑替尼耐药,二代ALK抑制剂的研发驶进高速通道,包括色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib、Lorlatinib等都在马不停蹄地开展临床试验。色色瑞替尼是选择性口服ALK抑制剂,对多种克唑替尼耐药突变(Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr和Ser1206Tyr)有潜在抑制作用。
 
Ⅰ期研究ASCEND-1中,色瑞替尼在多轮重度治疗过的ALK阳性NSCLC患者中显示出令人振奋的抗肿瘤和颅内活性;Ⅱ期研究ASCEND-2进一步证实其在克唑替尼耐药NSCLC患者中的治疗有效性。
 
近期,Ⅲ期临床试验ASCEND-5发表于Lancet Oncology杂志,该研究在化疗联合克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC中,对比色瑞替尼和标准化疗的抗肿瘤作用及安全性。
 
ASCEND-5研究概况
 
ASCEND-5是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验,入组患者年龄均≥18岁,WHO PS 0~2,预期寿命至少12周,疾病特点为ALK重排型ⅢB或Ⅳ期NSCLC,至少有一处可评估病灶,曾接受化疗(1~2种)联合克唑替尼但出现疾病进展。
 
自2013年6月至2015年11月,研究1:1随机分配231例NSCLC患者进入色瑞替尼治疗组(n=115)和化疗组(n=116)。其中化疗组治疗药物有培美曲塞(34%)和多西他赛(63%),化疗组疾病进展患者可交叉进入色瑞替尼组。
 
◇色瑞替尼方案:口服750 mg/d,21天为一周期;
 
◇化疗方案方案:静脉注射培美曲塞500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2,21天为一周期。
 
研究主要终点是无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS)、客观缓解率(ORR)、持续缓解时间等指标。
 
重要生存结果
 
中位随访16.5个月,与化疗相比,色瑞替尼治疗组患者中位PFS提升明显,分别为5.4个月和1.6个月(HR=0.49, P<0.0001)。预先计划的OS期中分析还不成熟,数据截止时两组中位OS基本相同。
 
色瑞替尼和化疗组PFS对比
 
两组患者在治疗中均得到了快速且持久的缓解,中位持续缓解时间在色瑞替尼组和化疗组分别为6.9个月和8.3个月,自治疗起至首次确认的中位缓解时间在两组分别为6.7周和7.4周。但是,色瑞替尼组的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗组(39.1% vs 6.9%;76.5% vs 36.2%)。
 
色瑞替尼和化疗组疗效对比
 
从安全性来看,色瑞替尼治疗组和化疗组的总体严重不良事件(AE)发生率分别为43%和32%,治疗相关AE发生率基本相同(11%)。色瑞替尼组最常见的3~4级AE包括谷丙转氨酶升高和γ-谷氨酰转移酶升高(21%),谷草转氨酶升高(14%)。
 
两组中因不良反应中断治疗的患者分别占5%和7%,治疗期间死亡患者分别占13%和4%。色瑞替尼组有2例不良事件死亡。
 
ALK阳性NSCLC迎来春天?
 
虽然ALK基因重排在肺癌驱动基因变异中占比不高,但针对ALK的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)继承了晚期肺癌分子靶向治疗的“优良传统”,在疗效上明显优于传统化疗。2011年,首个ALK TKI克唑替尼批准上市,2014年成功进入一线治疗。
 
就在克唑替尼巩固其一线地位的同时,二代ALK TKI类靶向药物也在肺癌治疗中迅速占据一席之地。2014年4月,美国FDA批准色瑞替尼在克唑替尼治疗失败后使用;2045年11月,艾乐替尼获批同样适应症;2017年4月,Brigatinib也获批。
 
ALK抑制剂的推出成功替代传统细胞毒化疗。从前面的克唑替尼和本次ASCEND-5研究数据来看,今后的重点不再是ALK抑制剂和化疗的比较,而是探索一、二代ALK抑制剂的优劣和使用次序。
 
二代ALK抑制剂在中枢神经系统中能够保持一定的抗肿瘤活性,因此对脑转移有较好的控制作用,甚至在部分患者中可替代全脑放射治疗。另外,二代ALK抑制剂也有进入一线治疗的可能性,在初治NSCLC患者中对比克唑替尼的临床研究正在进行中。
 
耐药仍是挥之不去的梦魇
 
不管是一代ALK抑制剂克唑替尼,还是二代的艾乐替尼、色瑞替尼等等,基本都无法逃脱获得性耐药的结局。有超过一半艾乐替尼耐药和色瑞替尼耐药是因为ALK激酶结构域突变所致,其中主要是ALK-G1202R突变。虽然后续还有接力选手,如Lorlatinib和其他在研的ALK TKI可以克服ALK-G1202R突变耐药,但即使是地表最强ALK抑制剂也不能包打天下,封死所有耐药通路。
 
未来ALK阳性晚期NSCLC治疗的挑战之一,是如何在ALK TKI基础上合理增加所谓“附加疗法”,以达到延缓耐药发生,提高患者生活质量的目的,将肺癌变成真正意义上的慢性病。

版面编辑:洪山  责任编辑:马翔

本内容仅供医学专业人士参考


腺癌阳性NSCLC

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