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刘晓晴教授:少见突变NSCLC的治疗正在发生哪些变化

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/8/13 10:08:27

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2019年CSCO-长白肿瘤高峰论坛上,北京307医院的刘晓晴教授带来《少见突变NSCLC的治疗现状》这一精彩报道,

在近日举行的2019年CSCO-长白肿瘤高峰论坛上,北京307医院的刘晓晴教授带来《少见突变NSCLC的治疗现状》这一精彩报道,主要梳理ROS-1、BRAF、HER2、RET和NTRK靶点药物研发现状。随着基因检测技术的发展,非小细胞肺癌基因突变谱逐渐明确。除去常见靶点,一些罕见基因突变逐渐步入人们视野,这些罕见靶点占据整个非小细胞肺癌基因突变的10%[1],是治疗中不可忽视的一部分。
 
 
ROS1是NSCLC的重要驱动基因,Profile 1001、1201研究证实克唑替尼对ROS 1靶点的效果[3~4];韩国的一项小样本量提示色瑞替尼对ROS1的有效性,该研究显示,在28例可评估的克唑替尼未治患者中,色瑞替尼的ORR为67%,中位PFS为19.3个月[5]。在2019 V5版NCCN指南中,色瑞替尼一线治疗获得NCCN推荐,ROS1阳性患者一线优选克唑替尼或色瑞替尼,耐药进展后二线靶向药物选择有劳拉替尼。
 
BRAF在NSCLC中仅占约1-4%的突变。一项II期临床研究表明达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF阳性患者,ORR可达63%,中位PFS 9.7个月[6],其在先前未治疗的患者中,效果也相对不错[7]。目前NCCN指南推荐,BRAF V600E突变患者,一线可选化疗或达拉菲尼联合曲美替尼治疗[8]
 
 
RET驱动基因改变主要在非吸烟腺癌患者,约有1-2%的突变概率。既往药物卡博替尼[9]、凡德它尼[10]等约有5个月左右的PFS,总体来看,小分子TKI对RET效果一般。2018 AACR报道的BLU-667是一个小分子RET抑制剂,治疗14例NSCLC患者,ORR可达50%, DCR可达86%。2019ASCO会议上,该药物再次绽放光彩,48例患者中,该药物的ORR达到58%,DCR为96%;在先前接受过铂类治疗的患者中,ORR达60%,DCR为100%。LOXO-292是一个具有高度选择性RET抑制剂[11],对NSCLC患者ORR可达77% (Presented at 2018 WCLC),基于LIBRETTO-001研究,2018年9月美国FDA授予突破性疗法认定,用于治疗RET阳性NSCLC和甲状腺髓样癌。
 
HER2有多种变异形式,包括过表达、扩增以及突变。HER2 和EGFR20插入突变为常见的突变方式。主要药物有波奇替尼[12],ORR可达55% (Presented at 2018 WCLC);TAK788的治疗效果也不错,ORR可达30%,疾病稳定病人约66% (Presented at 2018 WCLC, 2019 ASCO) 。另有抗体偶联药物、吡咯替尼等对抗HER2 效果值得期待。
 
NTRK日益受关注,虽然NTRK在NSCLC检出率低,仅为0.2%,但是其药物研发从不停歇[13]。Entrectinib在NTRK阳性患者中可达到100%有效率[14]。拉罗替尼(LOXO-101)对于NTRK融合阳性患者,ORR可达80%,2018年11月,FDA批准其上市,用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童肿瘤。新一代药物TPX-0005同为ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂,对于NTRK阳性实体瘤患者,TPX-0005表现出良好的疗效且耐受性良好,克服耐药的二代NTRK靶向药LOXO-195已经进入临床试验阶段。
 
 
刘教授最后总结道,泛基因大Panel检测以及药物研发,给患者更多靶向治疗的机会,根据基因检测结果指导临床决策,有助于实现个体化有效治疗。
 
参考文献
1.Presented By David Planchard at 2018 ASCO Annual Meeting;
2.Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625;
3.Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1963-71.
4.Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.
5.An open-label, multicenter, phase II study of ceritinib in patients with non-small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement. J Clin Oncol 35:2613-2618, 2017.
6.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993.
7.Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.
8.2019.V5. NCCN guidelines-NSCLC.
9.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.
10.Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50.
11.Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects. Lung Cancer (Auckl). 2019 Mar 20;10:27-36. doi: 10.2147/LCTT.S192830. eCollection 2019. Review.
12.Phase 1 Studies of Poziotinib, an Irreversible Pan-HER Tyrosine Kinase Inhibitor in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Res Treat. 2018 Jul;50(3):835-842.
13.Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. J Hematol Oncol. 2018 Jun 7;11(1):78.
14.Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. 2017 Apr;7(4):400-409.
15.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

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