多发性骨髓瘤（MM）的发病率在中国恶性血液淋巴肿瘤中排名第三，仅次于淋巴瘤和白血病，同时也是老年人最常见的血液肿瘤之一。迄今为止，多发性骨髓瘤的诊疗已有百年历史，虽然已有化疗、免疫治疗、细胞治疗以及自体造血干细胞移植等多种治疗手段，仍然无法达到令人满意的临床治愈。然而近10年来，多发性骨髓瘤的进展迅速，随着免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、CAR-T、化疗等药物的涌现及进展，MM已经逐渐演变为慢性病，管理模式也趋于慢性病全程管理。值此末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，回首2021年，总结我国多发性骨髓瘤现状及诊疗进展。
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编者按：多发性骨髓瘤（MM）的发病率在中国恶性血液淋巴肿瘤中排名第三，仅次于淋巴瘤和白血病，同时也是老年人最常见的血液肿瘤之一。迄今为止，多发性骨髓瘤的诊疗已有百年历史，虽然已有化疗、免疫治疗、细胞治疗以及自体造血干细胞移植等多种治疗手段，仍然无法达到令人满意的临床治愈。然而近10年来，多发性骨髓瘤的进展迅速，随着免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、CAR-T、化疗等药物的涌现及进展，MM已经逐渐演变为慢性病，管理模式也趋于慢性病全程管理。值此末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，回首2021年，总结我国多发性骨髓瘤现状及诊疗进展。
忆往昔，峥嵘岁月
MM诊疗的发展历程
从发病年龄上看，欧美国家平均发病年龄约为68岁，但我国MM的发病年龄相对较低，平均发病年龄约为56岁，整体患者更为年轻。随着年龄增大，多发性骨髓瘤的发病率也更高，80岁以上老年群体尤甚。
迄今为止，MM病因不明，有人认为MM是造血干细胞相关疾病，也有人认为它是由于微环境和信号通路异常导致疾病，目前尚未有定论。MM存在多种发病因素，可能与免疫逃逸、基因突变、以及多种信号通路密切相关，因此治疗手段也丰富多样。
50年前，我们主要采用最简单的烷化剂马法兰联合激素来治疗MM，开创了烷化剂治疗恶性血液淋巴肿瘤的新纪元。接着又出现了VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)与马法兰的联合化疗方案，虽然能获得部分疗效，然而疾病缓解时间非常短，且毒副作用大。再后来，欧美一些国家开始尝试应用化疗联合自体造血干细胞移植治疗MM，使患者的长期生存延长了两年左右，开创了化疗联合自体造血干细胞移植的新开端。
2008年蛋白酶体抑制剂硼替佐米的上市开创了MM免疫化疗的新时代。硼替佐米联合第一代抗血管生成抑制剂沙利度胺和激素类药物使患者获得了更好的长期生存，PFS和OS延长了2~3年左右（过去MM患者平均生存时间三年左右，而硼替佐米时代患者的中位生存时间将近5年）。后来，我们在沙利度胺的基础上又研究出了二代免疫调节剂来那度胺，硼替佐米、来那度胺联合激素的VRD方案已经成为目前MM的一线治疗方案，使患者获得较高的完全缓解率，总体生存时间延长了4年以上，骨髓瘤患者的平均生存期达到6年，取得了骄人的成果。第二代蛋白酶体抑制剂伊沙佐米、卡非佐米以及第三代抗血管生成药物泊马度胺目前均已在中国上市，并且已经应用到复发难治性MM的一线和二线治疗中，有望进一步延长患者的生存时间，提高患者的生存质量。
2012年，随着第一个细胞免疫治疗在复发难治的急性淋巴细胞白血病中获批成功，也为MM的细胞免疫治疗带来了新机遇。细胞免疫治疗主要包括CAR-T治疗，它将BCMA作为靶点作用于复发难治MM的三线或末线治疗，可使患者的CR和PR率达到78%，大大延长了患者的生存。CD38单克隆抗体DARA进入复发难治MM的一线治疗使患者获得了将近8年的无病长期生存。今年，核蛋白输出抑制剂塞利尼索也已获批用于MM的末线治疗。2023年，杨森和施贵宝以及国内药企将推出的双抗免疫治疗，如CD38/CD3，又将为我们提供免疫治疗的新选择。
看今朝，浪遏飞舟
MM治疗发展最好的十年！
只有创新才有未来，也只有创新MM患者才有治愈的可能。近10年也被称为“MM年”，因为10年来，蛋白酶体抑制剂、抗血管生成抑制剂、核蛋白输出抑制剂、单克隆抗体、双单抗、自体造血干细胞移植、CART细胞治疗等药物层出不穷，几乎每两三年就出现一种新药。目前，化疗、靶向治疗、单克隆抗体治疗、小分子免疫治疗以及细胞免疫治疗等已经形成了一个体系，MM的平均生存时间已经由原来的2-3年延长到8-10年，在我们不懈的努力下，MM也逐渐朝着慢病化的方向发展。
2021年虽然我国仍面临新冠的挑战，然而仍有多种新药被纳入MM的医保报销范围内，包括抗CD38单克隆抗体、泊马度胺、卡非佐米等，上个月塞利尼索又在我国获批上市，代表着MM患者有了更多的选择。我们还期待着新药和新治疗方法的不断涌现，为MM患者提供可靠的治疗依据。
目前国内正在开展MIF抑制剂联合其他药物用于复发难治MM的I/II期临床研究。相信，将来MM患者通过化疗、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗、造血干细胞自体移植、小分子药物治疗和其他新的治疗手段，能够像糖尿病和高血压一类的慢性疾病一样，实现全球化的管理，获得的更长的生存，甚至达到临床治愈的目标，我辈同道也将为这一宏伟蓝图而坚持努力奋斗。
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