[Lancet Oncol]食管癌新辅助治疗困境——从4周期ECX方案的失败说起

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/8/17 10:37:13  浏览量:25602

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肿瘤暸望：食管癌发病部位特殊，周围多是重要脏器，手术切除有难度。一些以随机临床试验为基础的荟萃分析显示，术前新辅助化疗或放化疗有改善局部晚期食管癌患者生存的作用。过去，食管癌临床研究主要针对的是鳞癌，但30年来，食管腺癌的发病呈上升趋势，尤其是在高收入国家。

现如今，绝大多数食管癌相关临床试验入组的患者既有鳞癌也有腺癌，虽然没有证据显示两种组织类型有生存差异，但是也没有一个研究设计去探求其中的差异，更没有几个专门针对食管腺癌研究。

 

2009年，英国医学研究委员会（MRC）OE02研究显示，对于可切术的Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，新辅助化疗（2周期的顺铂+5Fu）+手术与单纯手术相比，2年生存率提高9%（43% vs 34%）。

 

2006年，MRC的随机研究MAGIC中，胃癌和食管癌患者分为两组：一组接受术前3周期ECF（表柔比星+顺铂+5-Fu）方案化疗，之后手术，术后继续3周期ECF方案辅助化疗，另一组直接手术。结果显示，与单独手术相比，围手术期化疗联合手术可以使患者的5年生存率提高13%（36% vs 23%）。由于MAGIC研究中有45%的患者未接受术后辅助治疗，因此将来再评估围手术期化疗也会遇到很多困难。考虑到这一点，应用新辅助治疗或许是较好的治疗策略。

 

 

2017年8月4日，来自英国的研究者在Lancet Oncology杂志发表了MRC OE05研究结果，该研究在局部晚期可切除食管腺癌患者中，对比4周期表阿霉素+顺铂+卡培他滨（ECX）方案和2周期顺铂+氟尿嘧啶（CF）方案，评估强化新辅助化疗是否能进一步改善患者预后和生活质量。

 

参考MAGIC研究结果，将新辅助化疗周期从2周期增加至4周期并补充蒽环类药物可能是比较有希望改善食管腺癌患者生存的治疗方案。另外，卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体药物，口服方便，疗效相当，因此研究者选择4周期ECX方案作为主要治疗。

 

MRC OE05研究概况

 

OE05（NCT00041262）是一项开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究，入组患者为cT1N1、cT2N1、cT3N0/N1或cT4N0/N1期可切除食管腺癌，WHO PS 0~1，有足够的肝肾肺及骨髓功能。

 

自2005年1月至2011年10月，研究共纳入897例患者，按1:1随机分配进ECX组（446例）或CF组（451例）。新辅助化疗完成4～6周后进行手术。主要终点是总生存（OS）。

 

◇CF方案：顺铂（80mg/m2， d1）+氟尿嘧啶（1g/m2，d1-4）；21天为一周期，共2周期。

◇ECX方案：表阿霉素（50mg/m2， d1）+顺铂（60mg/m²， d1），卡培他滨（1250 mg/m²）；21天为一周期，共4周期。

 

主要结果

 

截至2016年11月，ECX组和CF组分别有68%（302/446）和73%（327/451）的患者死亡，中位生存时间分别为26.1个月和23.4个月（P=0.19）。

 

 

两干预组未见超出预期的化疗毒副作用。最常见的不良事件是中性粒细胞减少，3～4级发生率在ECX组和CF组分别为23%（101/441）和17%（74/446）。ECX组和CF组患者术后并发症发生率基本相当，分别为62%（233/374）和56%（224/398），前者有1例患者疑似死于中性粒细胞减少性败血症。

 

 

强化新辅助化疗对食管腺癌有帮助吗？

 

MRC OE05研究结果提示，对于可切除食管腺癌，ECX方案强化新辅助化疗与CF方案相比，并不能给患者带来总生存或无病生存获益，而且化疗毒性和严重不良事件发生率都略有升高。因此，ECX四周期方案无法成为可切除食管癌新辅助治疗的标准选择。

 

遗憾的结果也引出另一个问题，食管癌术前新辅助的最佳化疗周期数是多少？当没有达到很好的病理缓解时，多增加两个周期化疗可能导致手术延迟。现在临床上缺少可靠的生物标志物，难以预测新辅助治疗结果，所以是否延长治疗周期依赖医生和患者两方的意愿。

 

OE05研究中，食管癌术前新辅助化疗选择2周期CF方案更合适，但是围手术期化疗似乎更胜一筹。MAGIC研究与FFCD-FNCLCC 9703研究分别显示，围手术期ECF三药和CF两药方案对比单独手术有疗效优势。那么，适当减少三药方案术前化疗周期数（2~3）加上选择性使用术后辅助化疗，或许能够实现比OE05试验中两种干预措施都要好的治疗结果。

 

化疗联合放疗也是食管癌新辅助治疗的主要手段。在CROSS研究中，局部晚期可切除食管癌或胃食管结合部癌患者接受术前同步放化疗能够显著延长生存时间，与单独手术相比中位OS分别为48.6个月和24.0个月，其中腺癌和鳞癌获益相似。

 

CROSS研究中，化放疗与单独手术之间的风险比HR=0.73，这与MAGIC研究中的HR=0.75相似，提示尽管两研究患者群体有些微差异，但术前化放疗与围手术期化疗所提供的获益程度可能差不多。这两种干预措施的直接对比显示，化放疗能够改善术前缓解，但没有提升OS。

 

食管癌（新）辅助系统治疗要向何处去？精准医学时代，针对整体患者的大包大揽治疗方案已经吃不开了，临床研究在纠结术前术后药物排列组合的同时，更要在“分而治之”上加大投入，找到每种疗法获益最大的患者亚群，改变食管癌系统治疗困境。

版面编辑：洪山  责任编辑:唐蕊蕾

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