在乳腺癌分子分型指导下的分类治疗时代，个体化治疗策略日益成熟，在术后辅助治疗中，依据复发风险度高低选择不同强度的术后辅助化疗方案，Luminal A亚型通过21基因检测可以免除化疗，高复发风险的三阴性乳腺癌患者采取密度化疗的强化方案等，有升有降的个体化策略即避免了治疗不足，也避免了治疗过度。

 

对于HER2阳性乳腺癌个体化探索同样非常成功，术后辅助治疗进入了双靶向方案和后期强化的时代，并且在强化靶向药物的同时，适度弱化化疗的强度，以减少患者的机体损伤和保证生活质量，如以THP、TCHP代替蒽环与紫杉序贯的双靶向治疗方案。由于HER2阳性乳腺癌术前化疗有较高的pCR（病理完全缓解）率，而非pCR患者可以后续强化治疗提高生存期（T-DM1代替曲妥珠单抗维持治疗），而常规标准方案达到pCR患者不需要强化治疗，避免的过度治疗。今年ASCO会议中就有几篇HER2阳性乳腺癌治疗强度个体化探索的报告

 

KAITLIN研究：T-DM1+帕妥珠单抗辅助治疗

 

A500摘要探索高危HER2阳性早期乳腺癌强强双靶向治疗方案（T-DM1+帕妥珠单抗）对比标准的紫杉类联合妥妥双靶向方案辅助治疗与安全性（KAITLIN研究）。研究共纳入 1846 例术后HER2阳性早期乳腺癌患者，1:1 随机分为AC-KP组和AC-THP组。AC-KP组患者接受3～4个周期含蒽环类为基础化疗后（AC方案），再序贯18个周期“T-DM1+帕妥珠单抗”；AC-THP组患者接受同上AC方案化疗后，给予标准的“紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”。共同的主要终点包括淋巴结阳性和 ITT人群的无侵袭性疾病生存期（IDFS）。

 

在淋巴结阳性的1658例患者的分析发现，3年的IDFS分别为92.7%对94.1%，ITT人群的IDFS分别为93.1%对94.2%，3/4级毒性反应相近，但是，因为毒性而停药的发生AC-KP组更高（26.8% 对 4.0%）。因此，T-DM1替代紫杉类联合曲妥珠单抗并不会带来显著的疗效和安全性改善，对于高危HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗，妥妥双靶向联合紫杉的方案仍然是标准选择。

 

 

TRAIN-2研究：抗HER2±蒽环新辅助治疗

 

A501摘要则是在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，在同时接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP） 的前提下，新辅助化疗方案选择接受3周期“氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）”序贯6周期“紫杉醇+卡铂（TCb）”或者9周期“紫杉醇+卡铂（TCb）”，2017年ASCO和2018年Lancet oncol已经报告了其主要终点pCR的结果，在双靶向新辅助治疗方案中，有无含蒽环的方案pCR没有影响。

 

今年ASCO报告其次要终点无事件生存（EFS）和总生存（OS）。在中位随访48.8个月后，含蒽环组和非蒽环组的3年EFS率分别为92.7%和93.6%；3年OS率分别为97.7%和98.2%。且与激素受体和淋巴结转移状态无关。蒽环类药物组还发现2例继发急性白血病的患者。再次证实，以卡铂、紫杉类为基础的联合双靶抗HER2治疗方案是Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌的标准新辅助治疗方案。

 

 

PHERGain研究：PET/CT指导的新辅助化疗降阶

 

A503摘要报告了三阳性乳腺癌患者通过早期FDG-PET/CT影像评估及病理缓解的综合策略来探索化疗降阶，选择内分泌治疗联合双靶向的新辅助治疗策略。该研究（PHERGain）有3个队列，队列A接受“多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）”，队列B接受“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗±内分泌治疗（HP±ET）”，以上两组以1:4随机分组，所有患者在随机时和治疗2个周期后各评估一次FDG-PET/CT，如果基线检查确认有亚临床转移灶，将其列入队列C。队列A患者需完成6个周期的TCbHP方案治疗。队列B则根据PET评估结果，有响应的患者继续接受“HP±内分泌治疗”6个周期；无响应患者改为接受6个周期TCHP方案治疗，术后如证实队列B未达到pCR患者，需接受6个周期TCHP方案治疗。共同主要终点为队列B中PET缓解患者的乳房/腋窝pCR率和队列B的3年iDFS。

 

研究共纳入376例患者，队列A、B、C分别为71例、285例和20例。队列A 的pCR率为57.7%，队列B中有101例患者取得pCR（35.4%）。在队列B中有227例（79.6%）患者PET评估为治疗有响应，其中86例（37.9%）取得pCR。队列B内分泌治疗无响应的患者加用化疗后取得pCR 率为25.9%（15例）。研究结果提示，未来也许可以筛选出不需要接受化疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，且减少毒副反应，提高生存质量。

 

 

WSG-TP-II研究：双靶+内分泌的新辅助化疗降阶

 

A515摘要同样针对三阳性乳腺癌进行新辅助化疗降级探索，WSG-TP-II是第一个针对激素受体阳性/HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗在双靶向治疗基础上联合内分泌治疗或简化化疗方案比较的前瞻性随机对照研究。共207例经中心实验室确认的三阳性乳腺癌被随机分到12周标准内分泌治疗（n=100）或者紫杉醇（80 mg/m2）单周方案（n=107），所有患者均同时妥妥双靶治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。

 

研究的主要终点是pCR（ypT0/is/ypN0）；次要研究终点包括安全性、DFS和OS以及转化研究和生活质量等，术后达到pCR的患者可以省略术后辅助化疗。结果显示，两组pCR率分别为24%（n=96）和57% （n=102)，P =0.001。两组新辅助治疗的耐受性均良好，SAE发生例数分别为 9例和13例。因此，标准妥妥双靶新辅助化疗方案仍是主要选择。

 

NSABP B-43研究：放疗联合靶向辅助治疗HER2阳性DCIS

 

摘要A508还报告了女性HER2阳性DCIS患者肿块切除术后辅助治疗选择常规乳腺放疗基础上加入曲妥珠单抗治疗对比单纯放疗预防同侧乳腺癌、皮肤恶性肿瘤和DCIS等（统称IBTR）发生随机III期临床研究（NRG Oncology / NSABP B-43）。临床前研究已经提示曲妥珠单抗能够增强放疗效果，本研究于2008年11月9日至14年12月8日共2014例患者进入随机，平均随访79.2个月，数据截止至2019年12月31日，单纯放疗组共988 例，放疗联合曲妥珠单抗组977例。

 

两组患者IBTR事件数分别为63和51（HR0.81，95%CI 0.56~1.17，P=0.26）。其中浸润性癌分别为18和20（HR1.11，95%CI 0.59~2.10，P=0.74）。DCIS发生分别是45和31（HR0.68， 95%CI 0.43~1.08，P=0.10）。每年的事件（IBTR）发生率分别为0.99%和0.80%。死亡病例分别为26和22（OS HR 0.85，95%CI 0.48~1.51，P=0.59）。在RT中添加T并没有达到IBTR率降低36%的预设目标，但确实达到了19%适度的、统计学上不显著的降低。尚没有达到163个事件的分析事件数，需要等到后续的分析结果。这结果也许会改变今后DCIS术后辅助治疗策略。

 

 

总结

 

以上研究表明，针对HER2阳性乳腺癌辅助治疗和新辅助治疗个体化探索仍然是当今的热点，尤其是有了一系列抗HER2靶向治疗药物的加入，减低化疗强度，甚至在三阳性乳腺癌患者新辅助治疗中免除化疗等策略，尽管内分泌治疗的pCR率明显低于化疗，但是有相当部分的患者在没有化疗的情况下获得pCR，当然这类患者的长期生存还有待观察。还有对于HER2阳性小肿瘤（小于5mm）及HER2阳性的DCIS患者探索选择靶向治疗的升级策略。

 

专家简介

 

 

王晓稼 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

中国科学院大学肿瘤医院党委委员兼院长助理、科教部主任、乳腺内科主任，博士/博士生导师、主任医师；浙江省肿瘤智能诊断与分子技术重大疾病诊治技术研究中心副主任

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主委

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员

浙江省省免疫学会副理事长

浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长等