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Susan O’Brien教授:BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病未来可期

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/1/29 10:28:32  浏览量:6518

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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B淋巴细胞增殖性疾病,在老年人中发生率较高,是北美和欧洲最常见的白血病类型。

编者按:慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B淋巴细胞增殖性疾病,在老年人中发生率较高,是北美和欧洲最常见的白血病类型。CLL的临床表现为外周血淋巴细胞增多、肝脾及淋巴结肿大,可累及淋巴系统以外的其他组织器官。CD20单抗美罗华的问世极大改善了CLL患者的生存,FCR方案以及BR方案成为BTK抑制剂问世前CLL的标准治疗方案。而随着研究的逐渐深入,BTK抑制剂成为CLL治疗的另一里程碑式药物。BTK是B细胞受体(BCR)信号转导通路中的关键激酶,参与了B细胞的增殖、分化与凋亡过程。BTK抑制剂通过靶向BTK分子发挥抗肿瘤作用,在多项临床研究中展示出了非常好的治疗效果,并且为B细胞恶性肿瘤的无化疗时代创造了可能。《肿瘤瞭望》特邀加利福尼亚大学血液肿瘤科的Susan O’Brien教授对BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病的若干问题进行详细解读。
 
《肿瘤瞭望》:慢性淋巴细胞白血病(CLL)目前已经开始跨入“无化疗”时代,对于无del(17p)/TP53突变、体能状态好的CLL患者,BTK抑制剂及免疫化疗方案(即FCR方案)均为一线治疗的优先推荐,两者之间疗效及安全性差异如何?

Susan O’Brien教授:这个问题很有趣,我们目前的研究数据主要集中于伊布替尼(ibrutinib),虽然阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(zanubrutinib)的相关研究数据结果也表现良好,但是伊布替尼是目前唯一一个在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中与所有化疗方案进行过随机分组比较的BTK抑制剂。例如,所有小分子BTK抑制剂均已与苯丁酸氮芥(chlorambucil)为基础的方案进行过比较,但按照指南推荐,年轻、体能状态好的CLL患者并不会选用苯丁酸氮芥进行治疗。因此,虽然BTK抑制剂优于苯丁酸氮芥,但对于年轻、体能状态好、且伴有IGHV突变的CLL患者来说,这一结论并不会改变其治疗选择。
 
迄今有关伊布替尼的随机临床试验数据表明,伊布替尼±利妥昔单抗(rituximab)的无进展生存(PFS)要优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗(obinutuzumab)、苯达莫司汀+利妥昔单抗(bendamustine+rituximab,即BR方案)或氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR方案)组成的化学免疫疗法。然而,有人认为,对于有些年轻CLL患者,我们并不会采用FCR方案。这一结论的依据来自三项CLL临床试验的长期随访数据——这三项研究分别来自德国、瑞士以及美国的MD Anderson研究中心(后者是迄今为止随访时间最长的临床试验)。这三项研究表明,伴有IGHV突变的CLL患者在经过治疗后,其PFS似乎会进入平台期。不过根据定义,这些患者必须是年轻CLL患者,因为>75岁或80岁的CLL患者并不会选用FCR方案进行治疗。因此,该结论目前仅局限于年轻且能够耐受FCR方案的CLL人群,以及伴有IGHV突变的CLL人群。根据MD Anderson中心的研究数据,PFS曲线的平台期在16年时约为55%,而我坚信FCR可以治愈这部分年轻CLL患者。
 
但近年来,指南推荐的CLL治疗方案正在逐渐弱化化学免疫治疗的地位:部分原因是考虑到该疗法带来的急性副作用(显著的化疗后骨髓抑制)和随之而来的感染,部分原因是考虑到该疗法相关的晚期副作用,即一小部分患者在治疗后期有继发骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)的风险。不幸的是,如CLL患者继发MDS或AML转化,我们目前尚无推荐的治疗方法。尤其考虑到近年来COVID肆虐,我们尽量避免采用导致骨髓抑制的化疗方案。因此在COVID期间,我们采用FCR方案的意愿有所降低。基于以上考虑,BTK抑制剂或将成为更好的治疗选择,并且在大多数CLL患者中,BTK抑制剂将会带来比化学免疫疗法更长的PFS生存。
 
《肿瘤瞭望》:BTK抑制剂是初治和复发/难治CLL的优先推荐治疗,请您谈一谈BTK抑制剂在CLL中的疗效以及不良反应。

Susan O’Brien教授:如我所提到的,CLL患者采用BTK抑制剂能够获得较长的PFS。RESONATE-2临床试验对伊布替尼与苯丁酸氮芥进行了随机分组比较,其长达8年的随访结果使得伊布替尼获批用于CLL的一线治疗。我们看到,在随访7年时,患者的中位PFS仍然没有达到。那些能够耐受伊布替尼、并坚持服用的CLL患者中,大约61%在长达8的随访中仍未取得进展。
 
BTK抑制剂治疗能够使患者获得较长的缓解时间,但是也会带来潜在的副作用。常见的心血管并发症有房颤和高血压,其中一代BTK抑制剂伊布替尼房颤的发生率为12-15%,阿卡替尼和泽布替尼的房颤发生率则稍低。换言之,85-88%患者能够长期耐受这类药物,并获得长时间缓解。

《肿瘤瞭望》:针对BTK抑制剂的耐药问题,例如C481S突变,目前是否有更好的应对策略?

Susan O’Brien教授:使用BTK抑制剂的另一个潜在问题是,连续使用BTK抑制剂可能有助于促进耐药克隆的产生。并非所有发生疾病进展的CLL患者都有Cys481突变,但许多患者都有该突变。当发生Cys481突变时,BTK抑制剂虽然仍然可以与BTK结合,但不再是共价结合——它将与正常底物竞争性结合——这可能就是为什么当患者出现疾病进展时,在我们改变治疗方案之前如果让患者继续使用BTK抑制剂,则疾病进展会非常缓慢。然而,如果突然停止BTK抑制剂治疗,疾病往往会发生迅速进展。疾病进展缓慢的原因,可能是BTK抑制剂与BTK的结合不再是共价的,而是竞争性结合。对于使用BTK抑制剂后发生疾病进展的CLL患者来说,即使疾病正在进展,在开始替代治疗之前也不要停止BTK抑制剂治疗——这一点非常重要,因为这有助于减慢疾病的进展速度。
 
那么我们如何选择患者的后续替代治疗?一般来说,我们不能从伊布替尼调整为阿卡替尼或泽布替尼,因为这三种药物的耐药机制几乎相同。如果患者对一种BTK抑制剂耐药,通常也会对其他BTK抑制剂产生耐药性。目前,我们的选择是改用基于维奈托克的治疗方案。我们可以给予患者维奈托克作为持续治疗(维奈托克的最初批准同BTK抑制剂一样,需要无限期地持续治疗),当然也有已批准的有限治疗方案。MURANO研究是一项关于复发CLL患者的临床试验,将维奈托克+利妥昔单抗与苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)化学免疫疗法进行了比较。在该研究中,先给予利妥昔单抗共6个周期,然后给予维奈托克维持治疗2年。结果显示,这些复发患者仍然可以获得较长时间的缓解。当然,该研究纳入的是化学免疫治疗后复发,而非BTK抑制剂治疗后复发的患者,尽管这些患者仍然取得了较好的缓解。
 
因此,维奈托克可以作为一种二线治疗选择(持续治疗或固定时间治疗)。至于怎样选择持续治疗或固定时间治疗?我认为,对于有17p缺失或TP53突变的CLL患者,研究数据表明持续治疗或许是更好的策略。
 
未来我们或许能够获得非共价结合的BTK抑制剂,而目前最有开发潜力的就是pirtobrutinib。然而,pirtobrutinib的关键作用机制并非作为非共价结合的BTK抑制剂,而是它与伊布替尼,阿卡替尼和泽布替尼具有完全不同的结合位点。通过与另外的BTK位点结合,pirtobrutinib不仅对野生型BTK有效,对具有Cys481突变的BTK也仍然有效。I/II期临床数据显示,pirtobrutinib在CLL患者中获得了非常好的缓解率,同时患者的耐受性极好,已知的心血管副作用极少(很少的高血压和房颤)。这是除维奈托克之外,另一个让人备受鼓舞的非共价BTK抑制剂,这也将成为第一代和第二代BTK抑制剂治疗后发生疾病进展的患者的另一种选择。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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