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ADC Talk丨蔡莉教授:温故知新-DB04研究带来的HER2低表达治疗思考

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/10/16 11:45:11  浏览量:4339

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DESTINY-Breast04(DB-04)研究阳性结果的公布具有里程碑意义,首次证实新型抗体偶联药物(ADC)T-DXd用于经治的HER2低表达(HER2-Low)晚期乳腺癌患者,可带来PFS和OS双重显著获益,而且不论HR状态、是否经过CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)、是否快速进展、是否存在内脏转移等各亚组患者均有获益。

DESTINY-Breast04(DB-04)研究阳性结果的公布具有里程碑意义,首次证实新型抗体偶联药物(ADC)T-DXd用于经治的HER2低表达(HER2-Low)晚期乳腺癌患者,可带来PFS和OS双重显著获益,而且不论HR状态、是否经过CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)、是否快速进展、是否存在内脏转移等各亚组患者均有获益。T-DXd在HER2低表达的获益人群广泛,与其独特的药物机制相关,优化的连接子、高药物抗体比(DAR)以及具有膜穿透性的高活性载药(DXd)使其能够获得更强的“旁观者效应”,对不同类型的HER2低表达转移性疾病均可起到快速、良好的控制效果。那么,HER2低表达晚期乳腺癌的临床治疗实践中还存在哪些异议?T-DXd的治疗在少数特定情况下是否会受限?通过对DB-04研究的深度分析可以找到较为明确的答案。
 
1
一线CDK4/6抑制剂快速进展患者是否可以从T-DXd治疗中获益?
 
CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)已成为HR+晚期乳腺癌的一线标准治疗,但大多数HR+患者最终会对CDK4/6i产生耐药,尤其部分患者在CDK4/6i治疗后会发生快速进展,而快速进展尚无标准定义,临床研究中多以CDK4/6i治疗后6-12个月内发生进展的患者入组。此类快速进展的患者可视为原发性内分泌耐药,预后较差,且耐药机制复杂,包括RB1突变、CCNE1突变、CDK4/6过度激活、表观遗传改变、mTOR通路靶标激活、Hippo通路失活(包括FAT1缺失和YAP激活),以及体细胞基因突变(如PIK3KA、FGFR1和AKT1)等[1]。因此,此类患者仍有待探索更好的治疗方案以改善其生存获益。
 
对于一线CDK4/6i治疗失败的患者,以内分泌治疗为基础的方案中位PFS大多不超过8个月,且尚无OS获益的证据[2-5],疾病快速进展患者再次从内分泌治疗方案中获益的程度更低。在内分泌单药的探索中,Ⅲ期EMERALD研究,按CDK4/6i治疗时间分层的PFS结果显示,当转移性疾病阶段CDK4/6i的治疗持续时间分别为<6个月、6-12个月时,Elacestrant的中位PFS分别为:3.55个月和1.91个月[4]。CDK4/6i的跨线治疗循证证据并不充分,总体获益较为有限,而针对CDK4/6i快速进展患者更是缺乏理论依据。在CDK4/6i快速进展人群中还有PAM通路抑制剂的探索,如Ⅱ期BYLieve研究,一线CDK4/6i后接受Alpelisib联合内分泌治疗的PFS为5.6-8.0个月[3]。目前在临床实践中,化疗仍是CDK4/6i快速进展人群的主要选择,有数据表明,中国CDK4/6抑制剂经治患者选择化疗的比例高达73.5%,但是二线化疗的中位PFS仅为7.2个月[6]。总体而言,针对CDK4/6i经治患者仍有待探索新型治疗策略。
 
得益于药物机制的不同,ADC主要将靶点作为递送载药的靶标,不易受到CDK4/6通路和内分泌治疗相关通路改变的影响。DB-04研究结果显示:T-DXd用于HR+/HER2低表达经治患者的PFS达10.1个月,相较于化疗组延长近一倍(10.1 vs.5.4个月,HR 0.51,P<0.001)[7];而且其探索性分析也支持了T-DXd在克服耐药突变方面的优势,PIK3CA突变(HR 0.60)和野生型(HR 0.50)、ESR1突变(HR 0.67)和野生型(HR 0.43)患者均可从T-DXd治疗中获得PFS改善[8]。另一方面,DB-04研究目前已经显示出OS的显著改善,T-DXd治疗组患者的OS可长达近2年(23.9 vs.17.5个月,HR 0.64,P=0.0028)[7],在即将到来的2023年ESMO大会上,将进一步更新OS的随访数据。
 
△DB-04研究探索性分析:不同PIK3CA突变和ESR1突变状态患者的PFS
 
△2023年ESMO大会将报道DB-04研究的更新生存数据
 
正在开展中的Ⅲ期DB-06研究[9]入组患者(既往2线内分泌治疗后进展以及1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗6个月内进展的晚期以及转移性乳腺癌)更加靠前线,入组了经过≥2线内分泌治疗±靶向治疗发生进展的患者,而且这些患者在接受一线CDK4/6i联合内分泌治疗6个月内发生进展,HER2表达状态则包括HER2低表达(IHC2+/ISH-,或IHC1+)和HER2超低表达(0<IHC<1+),期待该研究能够对一线CDK4/6i治疗后快速进展的患者带来更加明确的治疗依据。另外,ESMO指南在HR+晚期乳腺癌CDK4/6i经治患者的治疗推荐中,加入了快速进展这一分层因素,对于一线CDK4/6i联合内分泌治疗治疗PFS较短或有内脏危象的患者,优先推荐T-DXd用于治疗HER2低表达患者[10]
 
△2023版ESMO-MBC指南ER+/HER2-MBC患者的治疗推荐
 
2
ER低表达(1-10%)人群是否可以从T-DXd治疗中获益?
 
DB-04在HR+人群中PFS和OS均获得显著改善,但ER的表达量是否影响其获益?尤其是ER低表达(1-10%)人群,近年来被临床关注到的一组乳腺癌病理类型,总体上认为其生物学特征与ER阴性相似,其中ER低表达、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+且ISH-)乳腺癌的特征则与三阴性乳腺癌(TNBC)相似[11-12]。那么,在HR+/HER2低表达患者中,ER表达水平是否会影响T-DXd的治疗获益?
 
2023年EMSO BC报道了一项针对DB-04研究HR+人群中ER低表达患者的探索性分析,结果同样显示T-DXd治疗带来的PFS(8.4 vs.2.6个月,HR 0.24)和OS(20.0 vs.10.2个月,HR 0.35)改善[13]。而之前DB-04研究的首次中期分析中,T-DXd在HR-患者已显示有PFS(8.5 vs.2.9个月,HR 0.46)和OS(18.2 vs.8.3个月,HR 0.48)的一致获益。
 
△DB-04研究探索性分析:ER低表达患者的PFS和OS
 
这些数据表明,HR+和HR-患者接受T-DXd治疗均有PFS和OS获益,包括ER高表达或ER低表达患者。由此可见,T-DXd用于HER2低表达晚期经治患者的疗效不会受到HR状态及其表达水平的影响。
 
3
HER2低表达的免疫组化(IHC)水平是否可以预示T-DXd的疗效?
 
目前,HER2免疫组化评分(IHC)对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。DB-04研究入组了321例IHC 1+和236例IHC 2+/ISH-的患者,亚组分析显示T-DXd组相比TPC组的HER2 IHC 1+(PFS:10.0 vs.4.8个月,HR 0.48)和IHC 2+(PFS:9.9 vs.5.1个月,HR 0.55)均可从T-DXd治疗中获益[13]
 
Ⅱ期DAISY研究则显示(下图),即使在HER2零表达晚期乳腺癌中,T-DXd仍有积极的抗肿瘤活性[14]。这些数据表明,对于可能存在HER2时空异质性的乳腺癌,T-DXd治疗都将有效发挥作用,因其在不同HER2表达水平患者中均显示抗肿瘤活性。
 
△DAISY研究不同HER2表达水平患者的最佳疗效和PFS
 
针对这个问题,《HER2低表达乳腺癌ESMO专家共识》[15]认为:“HER2免疫组化评分对传统HER2阴性乳腺癌的预测价值尚不明确。事实上,德曲妥珠单抗对HER2免疫组化评分为1+或2+且原位杂交阴性肿瘤患者的疗效相似,甚至对美国临床肿瘤学会和美国病理学会指南定义的HER2零表达肿瘤患者也观察到抗肿瘤活性”。
 
4
脑转移的HER2低表达患者是否可以从T-DXd治疗中获益?
 
乳腺癌脑转移发生率第二高的实体瘤(仅次于肺癌),其中HR+的脑转移率较低,而HER2+和TNBC的脑转移率最高,三者初诊患者的脑转移率分别为2.5%、7.2%和5.2%,晚期阶段的脑转移率为5.46%、11.45%和11.37%[16]。脑转移患者仍以手术、放疗等局部治疗为主,尽管小分子TKI和ADC因治疗HER2+脑转移的疗效突出而被指南所推荐,但TNBC脑转移的系统治疗仍以卡培他滨、铂类、替莫唑胺等化疗为主,PFS也仅为6个月左右[17-18]
 
DB-04研究入组了32例基线稳定性脑转移患者(T-DXd组24例,TPC组8例),亚组分析显示T-DXd治疗脑转移HER2低表达患者仍有生存获益,PFS延长3.3个月,进展风险降低29%(8.1 vs.4.8个月,HR 0.71)[13];针对脑转移亚组中的进一步分析结果将在ESMO大会中公布。另外,Ⅱ期DEBBRAH研究的队列2入组了HER2+或HER2低表达的无症状脑转移初治患者,结果显示T-DXd的颅内ORR达50%[29]
 
△DEBBRAH研究队列2患者的最佳疗效
 
△2023年ESMO大会将报道DB-04研究脑转移亚组数据
 
由此可见,无论是HER2+还是HER2低表达的脑转移患者,T-DXd都显示了积极的颅内抗肿瘤活性,尤其是在传统HR+/HER2-和TNBC脑转移此类缺乏有效系统治疗的患者中,T-DXd可以达到颅内局部和颅外全身的双重控制效果。
 
5
总结
 
DB-04研究已改变晚期乳腺癌传统三分法的治疗格局,并且在当前的临床实践中带来了以下4个方面的启示:(1)一线CDK4/6i快速进展的患者预后较差,存在PAM通路等复杂的耐药机制,以内分泌为基础的靶向内分泌治疗对此类原发耐药、快速进展患者的疾病控制效果不佳。新型ADC药物T-DXd由于药物机制的优势,可克服常见耐药突变,成为ESMO指南推荐此类患者的优选方案。(2)T-DXd治疗HER2低表达晚期患者不受HR状态(HR+或HR-以及ER表达水平)的影响。(3)不同HER2免疫组化水平患者接受T-DXd治疗均有积极活性,提示T-DXd能克服HER2表达的时空异质性。(4)乳腺癌脑转移仍以局部治疗为主,但DB-04研究显示脑转移亚组患者也可从T-DXd治疗中带来生存获益,未来有望为此类患者提供有效的系统治疗,达到更好的颅内和颅外疾病控制。
 
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蔡莉教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内四科主任
龙江名医、二级教授、博士生导师、星联教授
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会副主任委员
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
日本医科大学访问学者
《中国肺癌杂志》常务编委
《中华肿瘤杂志》编委
《中华乳腺病杂志》编委

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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