在乳腺癌治疗领域,HR+晚期乳腺癌的治疗方案一直备受关注。近期,在“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上,浙江省肿瘤医院陈占红教授针对“HR+晚期乳腺癌分层治疗”进行了深入剖析。会后,肿瘤瞭望特邀陈占红教授就目前该领域CDK4/6抑制剂的使用时机及新型靶向药物的发展方向等热点话题进行了解读。
Video Player is loading.
Current Time 0:00
Duration 0:00
Remaining Time -0:00
This is a modal window.
The media could not be loaded, either because the server or network failed or because the format is not supported.
Beginning of dialog window. Escape will cancel and close the window.
End of dialog window.
编者按:在乳腺癌治疗领域,HR+晚期乳腺癌的治疗方案一直备受关注。近期,在“乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”会议上,浙江省肿瘤医院陈占红教授针对“HR+晚期乳腺癌分层治疗”进行了深入剖析。会后,肿瘤瞭望特邀陈占红教授就目前该领域CDK4/6抑制剂的使用时机及新型靶向药物的发展方向等热点话题进行了解读。
01
《肿瘤瞭望》:CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。然而今年发表在《自然》杂志的SONIA研究结果却提示,一线使用CDK4/6抑制剂与二线使用相比,没有统计学或临床相关的获益,同时还会大幅度增加医疗费用、带来更多不良反应。您如何评价该研究?对于CDK4/6抑制剂的使用时机,您有何看法?
陈占红教授:这是一个非常值得探讨的问题。当前,CDK4/6抑制剂加内分泌治疗(ET)已成为晚期HR+乳腺癌患者一线治疗的首选。大家一直在思考,究竟是在一线治疗时就立即使用CDK4/6抑制剂,还是等到内分泌治疗出现进展后再加用CDK4/6抑制剂,哪种方式更经济、疗效更好?SONIA临床研究确实给出了阴性的结果,即一线和二线治疗相比使用CDK4/6抑制剂在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)上都没有显著性统计学差异。
但我认为,单一的临床研究数据并不足以改变我们的临床实践。在SONIA研究中,有两组情况。一组是患者在非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗进展后,改用氟维司群+CDK4/6抑制剂。这在我们的临床实践中是很常见的选择,因为一线治疗时我们通常只用内分泌治疗,而CDK4/6抑制剂+氟维司群也是二线治疗的标准方案,所以这是一个很好的治疗方案。另一组情况则是,患者在一线治疗时就使用非甾体类AI+CDK4/6抑制剂,如果一线治疗出现进展,二线治疗时则只用氟维司群单药。这样的方案让我们觉得临床治疗上可能有所不足。因为在二线治疗时,如果CDK4/6抑制剂加内分泌治疗出现进展,我们很少会只选择用内分泌单药治疗。
目前二线治疗的可选择方案很多,我们可能会换用其他靶向药物+ET,这也是目前比较常见的选择。此外,还有CDK4/6抑制剂跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)药物、抗体偶联药物(ADC)治疗、化疗等多种选择。但在二线治疗时,我们很少只用内分泌单药治疗,所以我认为这项研究并不能改变我们的临床实践。
在SONIA临床研究当中超过90%的患者接受的是哌柏西利治疗,得到的一线CDK4/6抑制剂治疗获得的OS时间是45.9个月,虽然时长并不算长,但并不是每种CDK4/6抑制得到的OS结果都这样的。MONALEESA-2临床研究当中得到的OS为63.9个月,而monarchE中患者的OS也超过了5年,因此,我们知道每种CDK4/6抑制剂所带来的OS时间也是不一样的,CDK4/6抑制剂种类不同患者生存也会存在偏差。
此外,该研究还报告了患者的不良反应(AE)情况。一线治疗时患者的不良反应较多,但实际上AE与CDK4/6抑制剂的治疗持续时间有关。例如,在一线治疗中,患者使用CDK4/6抑制剂的时间长达24.6个月,而二线治疗时只有8.4个月。因此,一线治疗时患者的不良反应自然会更多一些。治疗时长的不同对于患者来说也是不公平的,因为一线治疗的时间更长,AE也更多。这也是一个关键问题,所以我认为SONIA研究结果并不能改变CDK4/6抑制剂+ET在一线治疗中的地位。
但同时,我们也要进行反思。对于某些患者来说,特别是那些辅助内分泌治疗单药效果良好、复发时肿瘤的生物学特征没有改变、辅助内分泌治疗时间较长且对内分泌敏感的患者,尤其是老年患者耐受性较差的情况,CDK4/6抑制剂同样会引起骨髓抑制。对于这些患者,我们可以考虑使用内分泌单药治疗,并需要额外检测生物标志物,如基于RNA的生物标志物、新型的PET成像、ctDNA等,这些都是未来我们可以研究的方向。
02
《肿瘤瞭望》:您在讲课中提到了HR阳性晚期乳腺癌的分层治疗思路,对于一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现进展的晚期乳腺癌患者,如何根据分层治疗的思路为患者选择合适的二线治疗方案?
陈占红教授:事实上,分层治疗的重要性大于分线治疗,因为我们在整个治疗过程中都会根据精准治疗的诊断来选择治疗方案。我们会考虑患者是否存在PAM通路的激活突变、ESR1突变、BRCA突变等。对于某些特殊患者,比如在辅助治疗或辅助内分泌治疗停药一年之内就复发转移,并且有PI3K突变的患者,我们可能会采用二线治疗的方案,尽管他们理论上应该接受一线治疗。INAVO 120研究为我们提供了很好的答案,在这类患者中,我们用CDK4/6i+ET+Inavolisib治疗相较于既往用CDK4/6抑制剂+ET治疗效果好很多。中位随访21.3个月时,Inavolisib组的中位PFS显著长于安慰剂组(15.0个月vs.7.3个月,HR=0.43)。
在真正的二线治疗中,对于ESR1突变的患者,我们可以选择口服SERD类的药物。EMERALD研究共入组478例患者(Elacestrant组,239例;SOC组,239例)。其中222例患者(Elacestrant组,112例;SOC组,110例)伴有ESR1突变且晚期或转移环境中接受了ET+CDK4/6i治疗。研究结果提示,在这部分既往ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者中,Elacestrant组mPFS为8.6个月,而SOC组mPFS为1.9个月(HR=0.41;95%CI:0.26~0.63,P<0.014)。
此外,2024年SABCS大会上公布的EMBER-3临床研究结果也证实了ESR1突变的患者,应用口服SERD药物(Imlunestrant)也能取得较好的治疗效果。Imlunestrant+阿贝西利甚至能达到11.1个月的PFS。由此可见,对于ESR1突变的患者,口服SERD±CDK4/6抑制剂都是较好的治疗选择。
对于PIK3CA突变的患者,SOLAR-1研究和BYLieve研究都证实了阿培利司的治疗效果。但CAPItello-291临床研究又显示,PIK3CA、AKT突变或PTEN缺失的患者都可以从AKT抑制剂卡匹色替治疗中获益。因此,对于PAM通路突变的患者,我们可以首选AKT抑制剂;如果只有PIK3CA突变,PI3K抑制剂也是一个很好的选择。对于存在BRCA突变的患者,OlympiAD临床研究显示奥拉帕利的疗效优于医生选择的方案包括卡培他滨。
对于既不存在BRCA突变也没有PAM通路激活的患者,我们可以采用HDAC抑制剂+内分泌治疗,可选择的HDAC抑制剂有恩替司他和西达本胺。此外,postMONARCH研究也证实阿贝西利+氟维司群跨线治疗能达到较好的治疗效果。因此,晚期二线治疗是基于精准诊断的基础上,选择内分泌+靶向治疗药物的。
03
《肿瘤瞭望》:随着新型靶向药物和ADC类药物的不断发展,HR+晚期乳腺癌的治疗选择日益丰富。您认为这些新型药物,如PI3K抑制剂Inavolisib和AKT抑制剂Capivasertib等,在未来HR+晚期乳腺癌的治疗格局中将扮演怎样的角色?
陈占红教授:在HR+晚期乳腺癌的治疗中,对于具有PIK3CA突变的患者,我们首先会考虑使用PI3K抑制剂。而如果患者是AKT突变,我们则可能更倾向于选择AKT抑制剂。这是因为CAPItello-291研究显示,无论是在整体研究人群(ITT)还是在AKT通路(包括PIK3CA、AKT1或PTEN)变异的人群中,AKT抑制剂都取得了阳性结果,表明其应用人群相对更广。相比之下,PI3K抑制剂仅适用于PI3CA突变的患者,不适用于AKT突变的患者。
此外,值得注意的是,PIK3CA突变的细胞对AKT抑制剂是敏感的,但AKT突变的细胞对PI3K抑制剂则不敏感,因此这两种抑制剂的应用是有差异的。在INAVO120研究中,我们还发现,对于一线治疗内分泌耐药且PIK3CA突变的患者,PI3K抑制剂甚至可以作为一线治疗选择,并且当其与CDK4/6抑制剂+ET联合使用时,疗效优于CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。这使我们能够将治疗线数前移,从而逆转或延缓内分泌耐药。
需要强调的是,这两项研究都是针对内分泌耐药且特定基因突变(PI3CA或AKT)的患者进行的,因此这两种药物的应用人群是不同的。预计这两种药物都有望在2025年进入我国,为更多患者带来获益。
陈占红教授
主任医师硕士生导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会主任委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会主委委员
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员