在乳腺癌治疗领域，TROP2抗体偶联药物（ADC）正成为备受瞩目的焦点。从破解HR+/HER2-晚期乳腺癌面临的内分泌治疗耐药困境，到填补mTNBC不适合免疫治疗的一线治疗“空白”，TROP2 ADC展现出显著疗效与巨大潜力。在近日举行的第二十届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS，2025年11月13-15日，上海）上，《肿瘤瞭望》特邀法兰克福大学Sibylle Loibl教授和中山大学肿瘤防治中心王树森教授，介绍TROP2 ADC在晚期HR+/HER2-和三阴性乳腺癌中的研究进展，并分享中欧TROP2 ADC的临床应用经验。
编者按：在乳腺癌治疗领域，TROP2抗体偶联药物（ADC）正成为备受瞩目的焦点。从破解HR+/HER2-晚期乳腺癌面临的内分泌治疗耐药困境，到填补mTNBC不适合免疫治疗的一线治疗“空白”，TROP2 ADC展现出显著疗效与巨大潜力。在近日举行的第二十届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS，2025年11月13-15日，上海）上，《肿瘤瞭望》特邀法兰克福大学Sibylle Loibl教授和中山大学肿瘤防治中心王树森教授，介绍TROP2 ADC在晚期HR+/HER2-和三阴性乳腺癌中的研究进展，并分享中欧TROP2 ADC的临床应用经验。
破局ET耐药
TROP2 ADC治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌
《肿瘤瞭望》：在HR阳性乳腺癌领域，TROP2 ADC用于已积累了丰富的中国患者的循证医学证据。能否结合这些研究进展，分享您对不同TROP2 ADC治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的看法？
王树森教授：HR阳性乳腺癌是占比最高的乳腺癌分子亚型。目前，其最为优选的初始治疗方案为内分泌治疗（ET），尤其是ET联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）。国内外指南均明确将ET＋CDK4/6i作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准，其中位无进展生存期（PFS）可超过两年，总生存期（OS）也可能有所改善。即便如此，几乎所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受内分泌治疗后都难以避免发生耐药。ET耐药后，虽有多种治疗选择，如更换内分泌治疗药物并联合不同靶向治疗等，但这些方案的疗效总体上不理想，并且受到生物标志物的限制。由此可见，此类患者仍存在巨大的未满足治疗需求，亟待新的治疗突破，而ADC正是备受关注的研究方向。
在过去几年里，ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域取得了显著进展，多个TROP2 ADC药物相继进入该治疗领域。例如，Dato-DXd报道了TROPION-Breast01研究结果，SG报道了TROPiCS-02研究（以及亚洲人群桥接研究EVER-132-002）结果，国内自主研发的sac-TMT也公布了聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌的相关数据（OptiTROP-Breast 02研究）。目前，这些ADC药物已陆续获得国际或国内指南的推荐，并逐步应用于临床。这些新型ADC药物均以TROP2为靶点，而TROP2在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的表达率较高，可超过80%。正是基于TROP2的高表达特性，针对该靶点的ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域已有多项研究取得成功。
表1.HR+/HER2-mBC中三款TROP2 ADC在中国人群中的研究结果汇总（非头对头研究，请谨慎对比）
TROP2 ADC在临床实践中的应用越来越广泛，其作用机制既不同于内分泌治疗，也有别于传统化疗。相关研究已证实，这三个ADC药物在与化疗的头对头对比中，用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均展现出优于标准化疗的疗效。不过，当前相关研究也存在一定局限性。多数研究入组患者为接受过一到两线化疗的人群，且不同研究的设计存在差异。目前较为明确的是，对于接受过一到两线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Dato-DXd、SG以及sac-TMT均有循证医学证据支持其应用。未来，关于这些药物在不同临床应用场景中的比较，仍需开展更多研究，或在临床实践中进一步观察和甄别。
填补免疫空白
TROP2 ADC单药mTNBC一线治疗新突破
《肿瘤瞭望》：在TNBC领域，近期举行的ESMO大会上报道的ASCENT-03和TROPION-Breast02研究引人关注，TROP2 ADC单药用于不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗取得了积极结果。您如何看待这两个研究所取得的突破性进展？
Sibylle Loibl教授：TROPION-Breast02和ASCENT-03研究研究均清晰表明，ADC在mTNBC一线治疗中占据重要地位。既往报道的BEGONIA、ASCENT-04研究显示了TROP2 ADC联合免疫治疗在晚期TNBC一线治疗中的潜力。临床中可能有将近70%的mTNBC患者不适合接受免疫治疗，包括PD-L1阴性，以及既往早期治疗阶段接受过免疫治疗，或者因为其他原因不能接受免疫治疗的患者。若聚焦于这一庞大的患者群体，我认为将目前最有效的治疗方法引入一线治疗是一大重要进步。
这两项研究存在一些异同。二者均取得PFS的显著改善，ASCENT-03、TROPION-Breast02研究的风险比为0.62和0.56，处于相似范围。目前，ASCENT-03研究的OS数据尚未成熟，而TROPION-Breast02研究取得PFS和OS双阳性结果，目前OS显示约改善超过5个月。
在我看来，两项研究最显著的差异在于肿瘤缓解率。在ASCENT-03研究中，两个治疗组的ORR相同；而在TROPION-Breast02研究中，ORR差异显著，从约30%提升至60%，即提高约一倍。不过，ASCENT-03研究还报道了缓解持续时间以及PFS2的延长。我们也期待TROPION-Breast02研究有更多研究数据披露，为临床提供更多参考。
在毒副作用方面，SG的毒性特征更接近化疗，如中性粒细胞减少、恶心和呕吐等；而Dato-DXd则表现为比较多TROP2靶点相关毒性如口腔黏膜炎等，Dato-DXd引起的ILD发生率仅2.8%，且多为1-2级，可管理。
表2.TROP2 ADC用于不适合免疫治疗mTNBC患者一线治疗的相关III期研究（非头对头比较，请谨慎解读）
总体而言，我认为我们有望很快有两种ADC可供选择，用于不适合免疫治疗的mTNBC患者一线治疗。中国自主研发的sac-TMT在中国以外地区尚未获批。我认为所有这些试验的总体结果均支持在mTNBC一线治疗中使用TROP2 ADC。
中欧经验
TROP2 ADC临床实践的疗效和安全性管理
《肿瘤瞭望》：Dato-DXd、SG已经在欧洲获批上市，而国内这三种TROP2 ADC也都已实现可及，两位教授也分别领导或参与过Dato-DXd的临床试验，能否分享一下你们使用TROP2 ADC的临床经验？
Sibylle Loibl教授：我十分乐意分享使用TROP2 ADC的经验。因为我们参与了SG获批mTNBC二线及后线治疗适应症的相关临床研究，且SG上市较早，因此我们积累了相对丰富的SG使用经验。对于血液学毒性，我们会采用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行一级预防，对于恶心和呕吐也会实施一级预防措施，以期减少副作用的困扰。临床实践中不足一点的是，患者使用SG需要在三周内去医院两次，且输液时间较长。
如同所有新药一样，Dato-DXd作为市场上一款新的TROP2 ADC，我们需要时间去适应其毒性特征、总结毒副作用管理经验。我记得30年前刚开始使用多西他赛时，患者会出现眼部毒性、指甲脱落等问题，随着临床的应用与经验的累积，这些问题已不足道矣。我想强调的是，我们确实需要时间去尝试、适应新药，摸索并掌握其使用方法。
表3.三款TROP2 ADC的药物特征
目前，这两种药物都在早期乳腺癌领域开展研究。我认为在早期乳腺癌治疗中，毒性、输液时间以及给药方式的重要性远超转移性乳腺癌治疗。因为在转移性乳腺癌治疗中，患者更愿意耐受副作用。
王树森教授：我的经验与Loibl教授大致相似，但也存在一些差异。这可能是因为不同国家在药物可及性、获批适应症及获批先后顺序等方面有所不同。下面我简单分享一下我们的经验。
目前可用的TROP2 ADC药物有三款。第一款是SG，它是这三款中首个获批用于临床的TROP2 ADC药物。基于ASCENT临床研究结果，SG最先获批用于mTNBC二线及后线治疗。因此，我们积累了丰富的使用经验和体会。如前所述，SG的毒副反应中，骨髓抑制相对严重，该药需在第1天和第8天使用（D1D8 Q3W），部分患者甚至需预防性使用G-CSF。同时，患者还可能出现其他消化系统反应、口腔黏膜损害等。在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域，基于TROPiCS-02研究结果（以及亚洲人群的EVER-132-002研究结果），SG也获批用于治疗。其适用人群为内分泌治疗失败且接受过一到两线化疗的患者，即后线治疗患者，SG在该领域有一定的应用空间。
第二款ADC药物是sac-TMT，在中国其研发和管线布局十分广泛。基于现有数据，在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域，其同样只有后线治疗数据，适用于内分泌治疗失败且一到两线化疗失败后的患者。这款ADC与前一款有所不同，尽管三者的TROP2抗原基本相同，但在连接子、载荷方面存在差异，导致半衰期等也有所不同，使用方法也不一样。SG使用间期为D1D8 Q3W，而sac-TMT每两周使用一次（Q2W）。它同样存在骨髓抑制情况，我也遇到过严重口腔黏膜炎病例。
第三款是Dato-DXd，目前该药热度颇高，一系列研究结果相继公布。除了TROPION-Breast01研究结果外，Loibl教授刚刚提到的TROPION-Breast02研究结果显示，在不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗中，Dato-DXd相比化疗，中位PFS延长5个多月，ORR也提高近一倍，数据表现良好。不过，Dato-DXd目前在中国才刚刚获批几个月，我们的使用经验仅来自参与临床实践的个人体会。Dato-DXd的使用间期为单次Q3W，总体感觉该药耐受性相对较好，≥3级的毒副反应发生率相较于其他两款ADC可能更低，尤其是骨髓抑制情况，相较于SG较轻，但也会出现1级的口腔黏膜炎。
总之，基于各自的临床研究结果，这三款ADC在临床使用场景、适用人群方面有所不同。在选用药物及处理、预判毒副反应时，大家需进一步细化、熟悉，以便更个体化、客观准确地选用这三款ADC。
未来已来
新型ADC铺就乳腺癌多元化治疗革新的画卷
《肿瘤瞭望》：最后能否请两位展望一下TROP2 ADC的未来，您们对ADC如何影响临床实践有怎样的期待？
Sibylle Loibl教授：我认为ADC的未来已然到来。在2025年ESMO年会上，我们已看到早期乳腺癌领域的新数据。其中，DESTINY-Breast05研究堪称ADC在早期乳腺癌中发展路径的典范，该研究针对非病理完全缓解（non-pCR）的极高危HER2阳性患者，探讨用T-DXd替代T-DM1的可行性。基于此，我坚信ADC药物将持续在医疗领域发挥重要作用。目前，ADC药物已应用于早期和HER2阳性乳腺癌的治疗。T-DM1是该领域的先行者，而如今，我们极有可能转向使用T-DXd。与此同时，众多其他ADC药物也正处于研发阶段。在中国，我甚至觉得每天都有新的ADC药物被设计出来。
未来的ADC药物将具备双功能特性，携带两种抗体和两种不同的载荷。这无疑是一个能够将药物模型优化至极致的平台，或许还能有效克服我们已知的耐药性问题。因此，我认为ADC药物的使用量将会大幅增加。大约五年后，传统化疗药物的使用可能会大幅减少。届时，我们将在所有乳腺癌亚型中广泛应用ADC药物，只是使用的ADC类型会略有不同。我们还将见证更多新型ADC药物的诞生，这些药物将具备更优的毒性特征、更高的耐受性以及更显著的疗效。
因此，我们需持续关注这一领域，共同见证所有新型ADC药物的精彩亮相。
王树森教授：ADC可谓未来已至。几年前，我们对ADC还只是满怀憧憬地展望，而如今，在临床实践中，无论乳腺癌是HER2阳性、HR+/HER2-还是TNBC亚型，都有ADC药物投入应用。而且，其临床应用场景已从晚期后线治疗，逐步拓展至晚期一线治疗，甚至向新辅助治疗和辅助治疗前移。我们看到，不同类型的ADC正全面布局广阔的应用版图。总而言之，ADC在临床上的应用必将愈发广泛，适用于不同分子亚型和各类临床场景。
不过，ADC药物目前仍存在诸多问题。正如Loibl教授刚刚提到的，耐药问题便是其中之一。如何克服耐药、延缓耐药发生，以充分发挥ADC药物的效能，这是非常值得我们深入探索的方向。此外，如何进一步提高ADC药物的疗效，也是一个关键问题。比如，ADC药物能否与不同疗法联用，像ADC联合免疫治疗、ADC联合内分泌治疗、ADC联合其他靶向治疗等，能否通过这些联用方式进一步提升疗效，这同样是一个极具潜力的研究方向。
当然，ADC药物本身也有进一步优化的空间。在抗原方面，能否实现多元化，既能识别更多不同抗原，又能发现全新抗原，并据此研发新的ADC药物；在连接子方面，能否在保证稳定性的同时，更加精准地释放药物，提高其效能和安全性；在载荷方面，目前常见的载荷有微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂等，是否还有更高效的载荷可供选择。此外，ADC领域还在不断发展，如今不仅有传统的ADC，还出现了双抗、三抗的ADC，以及抗体偶联核素药物（RDC）等新型技术路线。
随着中国ADC技术平台的持续发展，这些探索方向十分值得期待。我们也期待一个又一个ADC药物的成功故事能够不断续写，实现新的突破与提升。
参考文献
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王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。
Sibylle Loibl教授
德国法兰克福大学
教授、医学博士
德国乳腺研究组(GBG)主席
2017年担任GBG Forschungs GmbH常务董事
发表400多篇原创、同行评审文章，并为多部书籍和章节撰写做出贡献，连续七年（2018-2024）被评为世界上被引用最多的研究人员之一
著名肿瘤学期刊编委会成员，也是顶级出版物的热门审稿人
获得2022年ESMO乳腺癌奖、弗里茨·阿克基金会奖、克劳迪娅·冯·席林基金会奖、德国妇产科学会的约翰·门德尔松研究奖
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