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二代ALK抑制剂在晚期ROS1阳性NSCLC靶向治疗中取得新突破

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/8/25 16:37:30

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2007年,人们在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了致癌性ALK和ROS1融合激酶的存在。

 肿瘤瞭望:2007年,人们在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了致癌性ALK和ROS1融合激酶的存在。 十年之后,ALK阳性NSCLC已经成为精准医学的一个典范,有三种ALK靶向治疗药物—— crizotinib、ceritinib和alectinib获得了美国食品和药物管理局的批准,并在该疾病的治疗策略方面有了长足的发展。ROS1-和ALK阳性NSCLC具有很多类似的临床病理特征,两个酪氨酸激酶结构域之间具有高度同源性,并且对多靶点MET / ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)crizotinib的敏感性也相似。然而,ROS1阳性患者的治疗机会明显少于ALK阳性型。

 
crizotinib是目前唯一获批的针对晚期ROS1阳性NSCLC的靶向治疗药物。crizotinib获批是基于一项全球性的I期研究(PROFILE 1001)的疗效结果,显示客观缓解率(ORR)为72%,中位无进展生存期(PFS)为 19.2个月。虽然其他一些靶向药物也显示具有抗ROS1活性,然而ROS1阳性NSCLC患者的治疗方案很有限,特别是crizotinib治疗失败后的患者。
 
研究概况
 
在最新一期的JCO杂志上,Lim等人报告了一项ceritinib用于难治性ROS1阳性NSCLC患者的韩国多中心II期研究结果。ceritinib是一种有效的第二代ALK抑制剂,被批准用于crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC,在临床前研究中表现出与crizotinib相当的抗ROS1活性。该研究显示,在28例可评估的crizotinib未治患者中,ceritinib的ORR为67%,中位PFS为19.3个月。值得注意的是,该研究最初旨在纳入具有crizotinib耐药的NSCLC患者,然而两例crizotinib耐药患者显示临床效果很差,因此研究者据此修改了研究方案,严格筛选未经crizotinib治疗的患者入组。Ceritinib的安全性数据与以前的研究报道相似,主要表现为胃肠道毒性,32例患者中有22例(69%)需要至少一次药物减量。
 
在这类未经crizotinib治疗的ROS1阳性NSCLC患者中,PROFILE 1001研究中ceritinib的疗效很令人吃惊。此外,随后的三项研究显示,crizotinib用于ROS1阳性NSCLC的PFS获益并不明显。其中一项欧洲回顾性研究显示,crizotinib的中位PFS只有9~10个月。至今最大的一项研究显示,127例东亚ROS1阳性NSCLC患者给予crizotinib的中位PFS为13.4个月。这些研究提示,ceritinib 在ROS1阳性NSCLC中的抗肿瘤活性可能优于crizotinib。
 
类似地,另一种具有抗ROS1活性的第二代ALK抑制剂entrectinib在ROS1阳性NSCLC中也显示了一定的疗效。在两项I期研究中,14例未经crizotinib治疗的ROS1阳性患者给予entrectinib的ORR和中位PFS 分别为86%和19个月。

关于ceritinib治疗ROS1阳性NSCLC的几点思考
 
关于ceritinib和其他ROS1 TKIs在ROS1阳性NSCLC中的临床应用,还需要注意以下几个关键的问题:第一、由于ROS1重排突变比较罕见,因此开展ROS1 TKIs与标准化疗随机对照的III期研究是比较困难的,很难获得明确的数据证明ROS1 TKIs的疗效优于化疗。然而单臂I期和II期研究以及回顾性分析均表明,ROS1靶向治疗的疗效优于包括铂类联合培美曲塞的标准化疗。一项小型回顾性研究中,ROS1阳性NSCLC患者给予以培美曲塞为基础的化疗方案ORR为54%~57%,中位PFS为7个月。综合考虑 crizotinib、entrectinib和现在的ceritinib单臂研究数据,支持在ROS1阳性NSCLC患者中早期使用ROS1 TKI。
 
其次,最佳一线ROS1 TKI仍然有待确定,然而可以穿透血脑屏障的TKI有望取得最好的总体反应率。已知crizotinib的血脑屏障渗透性有限,而动物实验显示ceritinib和entrectinib在大脑中的血药水平更高。 在Lim等人的ceritinib研究中,8例ROS1阳性NSCLC患者基线出现脑转移瘤,2例(25%)达到颅内缓解,包括先前接受CNS放疗的患者,颅内疾病控制率为63%。虽然这些结果很令人鼓舞,然而毕竟数量有限,ceritinib在ROS1阳性NSCLC患者中的真实颅内疗效仍有待确定。需要注意的是,ALK阳性NSCLC中ceritinib的研究表明,ceritinib的颅内活性虽然大于crizotinib,但也比较有限。比较ceritinib与铂加培美曲塞一线治疗ALK阳性NSCLC的ASCEND-4研究中,基线脑转移患者CNS进展发生率为48%,基线非脑转移患者为30%。 因此,中枢神经系统渗透性更好的ROS1 TKIs可以更有效地控制疾病同时预防CNS病变。
 
第三、与ALK阳性NSCLC相反,ceritinib在未经crizotinib治疗和crizotinib耐药的患者中均有活性,而在ROS1阳性NSCLC中的活性则仅局限于未经crizotinib治疗的患者。Drilon等人的研究显示,6例crizotinib耐药的ROS1阳性NSCLC使用entrectinib治疗未获得疗效。最常见的耐药机制是ROS1阳性患者给予crizotinib后发生了ROS1 G2032R突变,50%的crizotinib耐药患者都可以检测到该突变。在临床前研究中,ceritinib和entrectinib无法克服大多数ROS1突变,包括 ROS1 G2032R等。另外,ceritinib和entrectinib也不可能在具有无法识别的ROS1突变肿瘤中发挥抗肿瘤活性。因此,虽然顺序TKI治疗在ALK阳性 NSCLC中能够取效,然而在ROS阳性NSCLC中的疗效尚待确定。然而随着具有临床前G2032R活性的新ROS1抑制剂(例如,lorlatinib, DS-6051b, TPX-0005)进入临床测试,有望打破这一僵局。
 
第四、 考虑到多种ROS1 TKIs 在ROS1阳性NSCLC中的潜在长期反应,TKI各自的安全性特征就成为一项重要的区别因素。所有研究中,禁食条件下ceritinib每天750 mg的标准给药存在显著的胃肠道毒性,导致频繁的剂量中断和剂量减少。Lim等报道的安全性与这些研究一致,并使用预防性止吐药减轻毒副作用。尽管采用这种干预措施,ceritinib的毒副反应仍然比crizotinib差,特别是恶心(62%v 40%~41%),呕吐 (53%v 32%~34%)和腹泻(78%v 37%~44%)等。对于许多患者而言,几个月的慢性日常胃肠道不良反应的发生可能会抵消ceritinib相对于crizotinib的潜在PFS获益。最近提出的食物效应研究 ASCEND-8表明,ceritinib替代给药方案 (每天450毫克+食疗)可以显着改善药物的胃肠道反应,这可能也会影响到ROS1阳性NSCLC中ceritinib和crizotinib之间的竞争。

小结
 
总而言之,Lim等人的研究为晚期ROS1阳性NSCLC患者带来了一种更为有效的TKI。然而,这项研究也提出了一些新的挑战,例如哪种ROS1 TKI最适用于初诊ROS1阳性NSCLC?虽然本研究中ceritinib的疗效很有前景,但仍然需要全球范围性的大样本研究进一步明确该药物的活性,特别是在CNS中。另外,还需进一步研究ceritinib的安全性、疗效和最佳给药方案以最大限度地发挥其疗效。目前的循证学证据显示,crizotinib 仍然是晚期ROS1阳性NSCLC的标准治疗,然而ceritinib有望替代crizotinib作为其首选的一线ROS1靶向治疗。此外,具有ROS1 G2032R活性且中枢神经系统渗透性更好的ROS1 TKIs最有可能改善ROS1阳性NSCLC患者的预后。

参考文献

1、Lim SM, Kim HR, Lee JS, et al: An open-label, multicenter, phase II study of

ceritinib in patients with non–small-cell lung cancer harboring ROS1 rearrangement. J Clin Oncol 35:2613-2618, 2017

2、Cui JJ, Zhai D, Deng W, et al: TPX-0005: A multi-faceted approach to

overcoming clinical resistance from current ALK or ROS1 inhibitor treatment in

lung cancer. J Thorac Oncol 12:S1164-S1165, 2017

3、Ibiayi Dagogo-Jack and Alice T. Shaw;Expanding the Roster of ROS1 Inhibitors.Journal of Clinical Oncology 35, no. 23 (August 2017) 2595-2597.

版面编辑:赵丽丽  责任编辑:唐蕊蕾

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NSCLC靶向治疗二代ALK抑制剂

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