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携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者:靶向联合化疗又添新证据

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/9/6 10:54:51

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以一代TKI为基础的联合治疗是携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者重要的治疗策略。

编者按:以一代TKI为基础的联合治疗是携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者重要的治疗策略。与血管靶向治疗的联合虽然可以提高患者的PFS,但去年ASCO公布的数据显示,这种PFS的获益并未转化为OS的获益。既往研究显示,与化疗联合同样显示出较好的疗效及可控的安全性。近期发表Journal of Clinical Oncology杂志的一项研究,针对携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC,分析了吉非替尼单药或联合培美曲塞+卡铂的疗效及安全性,为靶向联合化疗又增添了新的证据。《肿瘤瞭望》对研究内容进行编译,以飨读者。
 
研究背景
 
一代EGFR-TKIs是携带EGFR敏感突变患者的标准治疗之一,但中位约10个月的PFS后,患者可因耐药而导致治疗失败。联合治疗是延迟耐药的常见治疗策略。在II期NEJ005研究中,吉非替尼联合培美曲塞联合卡铂不仅可以给患者带来PFS的获益,还可以带来OS的获益。为了验证这一结论,我们进行了该III期临床研究。
 
研究方法
 
这是一项开放标签的随机III期临床研究,携带EGFR敏感突变(包括非经典突变)的初治患者入组研究。患者PS评分要求在0-2分之间。符合入组标准的患者按照PS评分(0,1 vs 2)及突变类型(19 vs 18或21)进行分层后,按1:1的比例接受吉非替尼单药(单药组, 250 mg, 口服, 每日一次)或联合培美曲塞(联合组, 500 mg/m2)及卡铂(AUC=5)治疗。化疗每21天为一个治疗周期,4周期化疗后允许进行培美曲塞的维持治疗,疗效评估每2月进行一次。研究的主要终点为研究者评估的PFS,次要研究终点为OS、安全性、客观反应及生活质量。
 
主要研究结果
 
从2016年8月至2018年8月,研究共入组350例患者,其中单药组和联合组分别入组176例和174例患者。两组患者的临床病理信息均衡可比。研究的中位随访时间为17个月。患者入组流程见图1。
 
图1. 患者入组流程图
 
1、治疗信息:联合治疗组分别有80%、8%、3%和7%的患者完成了4周期、3周期、2周期和1周期的培美曲塞+卡铂治疗。在最初的4周期治疗中,13%的患者需要剂量降低,其中9%的患者是因为不良反应。22%的患者存在至少1天的治疗延迟,中位延迟时间为4.5天。79%的患者接受了中位11个周期的培美曲塞维持治疗,其中13%的患者在维持治疗过程中存在剂量调整,49%的患者存在给药时间的延迟,中位延迟时间为10天。联合治疗组中,吉非替尼单药的中位治疗时间为327天,22%的患者存在给药剂量延迟,中位延迟时间为7天,其中24%的患者因不良反应导致给药时间延迟。而在单药治疗组中,吉非替尼的中位应用时间为260天,29%的患者存在给药剂量延迟,中位延迟时间为5天,其中63%的患者因不良反应导致给药时间延迟。
 
2、ORR:单药组分别有0.6%、61.9%、22.2%和6.8%的患者疗效评估为CR、PR、SD及PD,而这一比例在联合治疗组分别为2.9%、72.4%、12.6%和5.2%。联合治疗组显示了更好的ORR(75.3% vs. 62.5%, P=0.01),中位缓解深度同样在联合治疗组更优(-56.4% vs. 43.5%, P=0.002)。两组之间的瀑布图如图2。
 
图2. 单药治疗组和联合治疗组的瀑布图
 
3、PFS:联合组和单药组分别有99例和138例患者出现疾病进展。在联合治疗组,21例患者出现症状恶化,1例患者观察到PD前死亡,1例患者出现失访;在单药组,22例患者出现症状恶化,1例患者在观察到PD前死亡,1例患者失访。联合治疗组和单药组的PFS分别为16.0个月(95% CI: 95% CI: 13.5-18.5个月)和8.0个月(95% CI: 7.0-9.0个月, HR=0.51, 95% CI: 0.39-0.66, P<0.01)(图2)。在所有亚组中,均是联合治疗组效果更优(图3)。联合组和单药组分别有66例和106例患者出现第二次疾病进展(PFS2),两组PFS2的时间分别为23.0个月(95% CI: 19.3-26.8个月)和14.0个月(95% CI: 12-16个月, HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.92; P<0.001)。
 
图2. 两组的PFS
 
4、OS:联合组和单药组分别有42例和80例患者出现死亡事件。联合治疗组和单药组的OS分别为未达到(95% CI: 不可计算)和17.0个月(95% CI: 13.5-20.5个月, HR=0.45, 95% CI: 0.31-0.65; P<0.001)(图4)。两组18个月的生存率分别为74.3% (95% CI: 66%-80.9%)和48.7%(95% CI: 39.8%-57.1%)。
 
图4. 两组之间的OS
 
5、安全性:联合治疗组和单药组3°及以上不良反应发生率分别为75.0%和49.4%,差异具有统计学意义。与临床相关的严重不良反应发生率为50.6%和25.3%,差异同样具有统计学意义。联合组3°及以上最常见不良反应分别为高血压(26%)、低钠血症(24%)和贫血(19%);单药组最常见3°及以上最常见不良反应分别为高血压(24%)、低钠血症(16%)和腹泻(9%)。
 
结论
 
针对携带EGFR敏感突变的患者,在一代TKI的基础上联合培美曲塞+卡铂的化疗可以给患者带来生存获益,可分别将疾病的进展风险和死亡风险降低49%和55%。3°及以上不良反应发生率约翻倍,但安全性可控。
 
文献来源:
 
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.01154

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

本内容仅供医学专业人士参考


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