SABCS 2021丨吴炅教授:ADC药物对HER2低表达乳腺癌治疗模式的重新定义

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/1/11 14:08:00

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2021年12月7日~10日,第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)以线上线下相结合的形式召开,多项研究结果在会上进行了披露。

编者按:2021年12月7日~10日,第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)以线上线下相结合的形式召开,多项研究结果在会上进行了披露。其中,II期DAISY研究结果的公布(摘要号:PD8-02)使我们的目光再次聚焦于HER2低表达患者的治疗上,该研究探讨了不同HER2状态下T-DXd对于晚期乳腺癌患者的疗效,为HER2低表达患者的治疗再添新证。
 
针对HER2低表达患者应该采取怎样的治疗模式,目前尚无定论,学者们也在积极进行着探索。随着一系列ADC药物在该类患者中进行的探索及初步成果的显现,HER2低表达患者群体越来越受到临床专家的关注。为此,《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授结合本年度SABCS大会ADC 药物治疗进展,深度剖析HER2低表达乳腺癌患者的治疗。
 
DAISY研究简介
 
■ 研究背景:HER2 靶向抗体-药物偶联物(ADC)trastuzumab deruxtecan(T-DXd) 在经多线治疗的 HER2过表达和 HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出了疗效。本项研究旨在评估 T-DXd 在HER2过表达、HER2低表达 和 HER2未检出的晚期乳腺癌患者中的活性,以描述 3 个队列中的药物作用机制,并确定与药物反应或耐药相关的生物标志物。
 
■ 研究方法:DAISY 是一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验,旨在通过广泛的生物标志物分析评估 5.4 mg/kg 剂量的单药 T-DXd 在晚期乳腺癌患者中的疗效。研究分为三个队列,分别为HER2过表达(IHC3+或IHC 2+/ISH+,队列1);HER2低表达 (IHC2+/ ISH-或IHC1+,队列2);HER2未检出IHC0+,队列3)。在基线、治疗时(队列1必须进行活检,队列2/3可选择活检)和肿瘤进展时分别对转移病灶进行活检;基线时采集血液样本进行ctDNA检测。主要终点是每个队列中研究者评估的最佳疗效 (BOR),次要终点为中心评估的BOR,临床获益率(CBR),疗效持续时间(DoR),无进展生存期(PFS),总生存(OS)和安全性。
 
■ 研究结果:2019 年 11 月至 2021 年3 月,共招募了 185 名女性和 1 名男性。患者的中位年龄为 55 (24~82) 岁,均接受过至少一种既往治疗,12 例为三阴性乳腺癌患者(表1)。截至2021年10月19日,34人仍在治疗中,145人停止了治疗。
 
表1. 纳入人群分组详情及患者特征
 
 
 
中位随访15.6个月后,ITT人群中研究者评估的BOR为48.6%(86/177),HER2过表达队列为70.6%(48/68)、HER2低表达队列为37.5%(27/72)、HER2未检出队列为29.7%(11/37)。ITT人群中位DoR为8.5个月,HER2过表达队列为9.7个月,HER2低表达队列为7.6个月,HER2未检出队列为6.8个月。ITT人群中位PFS为7.0个月,HER2过表达队列为11.1个月,HER2低表达队列为6.7个月,HER2未检出队列中位PFS为4.2个月。
 
表2. 根据研究者评估的三个队列的T-DXd活性
 
 
 
图1.根据3个队列HR状态评估的BOR和PFS
 
■ 安全性方面:共有173例患者(96.6%)至少发生了一次治疗相关的不良事件(TRAE)。13例患者因治疗相关不良事件停止治疗(5例为间质性肺病)。未发生与药物毒性相关的死亡。
 
■ 研究结论:值得注意的是,新型ADC药物T-DXd除在HER2过表达队列中显示良好治疗效果外,在HER2低表达甚至是IHC检测 HER2未检出队列中也显示出BoR 和中位PFS获益。安全性与之前的报告一致。
 
HER2低表达患者的识别
 
HER2低表达也称HER2弱阳性,是近年来乳腺癌诊疗领域的新名词。2021版CBCS指南和CSCO乳腺癌指南对HER2表达的类型做了更新2,3,增加HER2低表达这一类型,在原有HER2阴性定义基础上,将HER2  IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达,目前大多数公布的数据及正在进行的临床试验也都沿用这一标准。
 
有临床数据显示,HER2低表达乳腺癌患者数量在临床中不在少数,中国12467例乳腺癌HER2真实世界研究这一类型比例高达54%4;国外一项采用试剂盒检测HER2状态的研究中HR+和TNBC中分别有55.2%和38.3%的符合HER2低表达的定义5,临床实践中这类患者通常被划分到luminal型或TNBC型且未进行常规抗HER2治疗。本次SABCS吴炅教授团队发表的一篇Poster提示HER2+乳腺癌新辅助治疗后Non-pCR患者中19.8%会出现HER2过表达的丢失,这类丢失患者中也存在一部分低表达的患者14。
 
HER2低表达的检测判读目前仍以IHC和ISH为基础。有研究显示目前的判读习惯对HER2低表达的判读存在不一致性。2021 SABCS一篇关于乳腺癌中HER2低表达检测poster提到ADC药物T-DXd已被证实对HER2低表达有效6,临床上常用的检测方法能否有效区分出“0”HER2表达和“1+”HER2表达是这类患者不会错过使用该类药物获益的前提,研究对约1400家CAP实验室的实验室性能进行评估时,使用通用的HER2分析CAP提供的调查样本,结果对于“0”与“1+”病例的评估存在显著的不一致性。在一个由18名乳腺病理学家检查的独立选择乳腺活检队列中发现0分与1分之间的不一致性显著大于2分与3分之间的不一致性。基于以上背景,研究者认为DAISY研究中HER2未检出队列存在IHC0+的患者,这可能是该队列也呈现出疗效的原因之一。由此可见,HER2低表达判读标准的建立未来仍任重而道远。
 
 
HER2低表达的治疗现状
 
随着近年来新型 HER2靶向治疗药物的研发,越来越多的研究焦点转向HER2低表达,HER2低表达患者既往通常被诊断为HER2阴性,但其肿瘤细胞表面也有着不同程度的HER2蛋白表达,与HER2完全阴性和经过抗 HER2治疗的 HER2 阳性患者比较,可能有更差的预后,这意味着 HER2 低表达患者具有巨大的潜在治疗需求。
 
既往曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等抗HER2药物在HER2低表达患者中都有尝试但研究结果提示,这些药物未能给HER2低表达的患者带来临床获益7-11。如NSABP B47研究中曲妥珠单抗辅助治疗HER2低表达乳腺癌未能改善预后;帕妥珠单抗一项II期研究纳入78例HER2低表达晚期后线乳腺癌患者,总体ORR仅2.5%;T-DM1两项II期单臂研究(4374g和4258g),中心实验室发现分别有21例和15例HER2非阳性。HER2非阳性组不能从T-DM1中获益;拉帕替尼两项III期临床研究EGF100151和EGF30001联合分析,显示HER2低表达患者并不能从拉帕替尼治疗中获益。
 
综上所述目前尚未有针对HER2低表达患者的标准治疗方案。
 
新一代ADC药物初试锋芒,未来有无限可能
 
T-DXd一骑绝尘,在乳腺癌患者治疗中迅速“出圈”
 
T-DXd作为新一代的ADC,优化了有效载荷以及连接子,能在有Her2表达的肿瘤细胞内释放荷载的细胞毒药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Deruxtecan,最终导致肿瘤细胞凋亡。得益于所荷载的细胞毒药物具备较高的细胞膜通透性,T-DXd具备旁观者效应可以将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞,体外细胞共培养实验显示T-DXd能同时杀伤HER2高表达细胞和临近的HER2阴性细胞。同时T-DXd的DAR为7.8,单位抗体可携带大约8个细胞毒药物,具备更强的抗肿瘤活性,能在更广泛HER2水平上有效,这也是HER2低表达肿瘤有效的机制之一。基于其与生俱来的独特结构与作用机制,当前T-DXd在晚期二线患者中已呈现突破性的疗效,获全球三大指南NCCN、ESMO、ABC6推荐用于二线患者的治疗。
 
除对HER2+乳腺癌患者疗效显著外,已有体内模型和临床研究显示T-DXd对HER2低表达肿瘤有效。T-DXd首次人体I期试验DS8201-A-J101研究13纳入了HER2低表达晚期不可切除或转移性乳腺癌乳腺癌 (IHC 2+/ISH-,IHC 1+/ISH-或IHC 1+/ISH未检测),研究结果显示,截至2019年2月,54名患者达到了研究终点。ORR为37%,疾病控制率为87%,中位PFS为11.1个月,中位缓解时间为10.4个月。所有亚组均观察到了疗效,包括HR+/-、HER2 IHC评分1+/2+以及既往CDK4/6i经治的乳腺癌。研究安全性数据显示,最常观察到的不良事件是胃肠道和血液学毒性,可能与药物的化疗成分有关。需要特别关注的不良事件有非感染性肺炎/ILD 、左心室功能障碍。
 
 
T-DXd之所以能够在HER2低表达患者中发挥疗效在于其具有较高的DAR和旁观者效应。当前,T-DXd在HER2低表达乳腺癌的相关临床研究DESTINY-Breast04(T-DXd vs. 2/3L化疗)、DESTINY-Breast06(T-DXd vs.1L化疗)、DESTINY-Breast08(T-DXd联合 vs. 单药)正在进行中,期待相关数据能早日公布。
 
多种ADC药物跃跃欲试,共同探寻在HER2低表达乳腺癌破局之势
 
RC 48的两项I期汇总研究(C001 CANCER、C003 CANCER),共有HER2低表达乳腺癌48例,初步研究结果显示患者ORR达39.6%,PFS 5.7个月。
 
KL166-I-01-CTP研究是在我国局部晚期或转移性实体瘤患者中进行的 I期研究(CTR20181301),共入组57例患者(中位年龄53 [26-74],50例女性,7例男性),其中6例HER2低表达(1 + 或2 +/ISH-)患者,初步结果表现出了其有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性。
 
MRG002治疗HER2低表达晚期乳腺癌的多中心Ⅱ期研究计划纳入56例既往接受标准一线治疗失败的HER2低表达乳腺癌患者,2021年CSCO大会上公布了入组39例患者的数据,其中HER2 1+ 38例(97%),HR阳性33例(85%),既往均接受过化疗。在疗效方面,可评估的18例患者中,5例首次疗效评估已达到PR,显示出了较为理想的初步疗效。
 
SYD985治疗HER2低表达晚期患者的I期结果为激素受体(HR)阳性患者的ORR为27%,PFS为4.1个月,而三阴性乳腺癌组的ORR为40%, PFS为4.4个月。
 
综上所述,ADC药物在 HER2低表达人群的相关研究探索仍在进行中。目前来看,虽然尚未有确证性的数据,但 ADC 药物T-DXd在临床实验中显示出了良好的抗 HER2 低表达肿瘤活性,期待其未来更多相关数据的披露,为 HER2 低表达乳腺癌的治疗提供更多策略。
 
参考文献:
 
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专家简介
 
吴炅教授
 
复旦大学附属肿瘤医院
 
副院长  主任医师   博士生导师
 
药物临床试验机构主任
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
 
中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员
 
上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员
 
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会副主任委员
 
上海市医学会肿瘤学分会委员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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