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年度盘点丨邵志敏教授:2021年TNBC治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/1/13 14:33:03

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以往,三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗选择有限,为数不多的化疗往往让临床医生感觉捉襟见肘。近年来,靶向、免疫治疗打开了TNBC药物治疗的新纪元,并逐渐从晚期解救治疗向早期(新)辅助治疗挺进,力争让更多TNBC患者获得治愈。

 
编者按:以往,三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗选择有限,为数不多的化疗往往让临床医生感觉捉襟见肘。近年来,靶向、免疫治疗打开了TNBC药物治疗的新纪元,并逐渐从晚期解救治疗向早期(新)辅助治疗挺进,力争让更多TNBC患者获得治愈。在过去的2021年里,TNBC治疗进展可谓百花齐放、一派繁荣,其中不乏中国原创研究对国际临床实践的影响,以及中国研究者在TNBC精准治疗领域矢志不渝、敢为人先的探索。本文中,复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授将为大家总结和回顾2021年TNBC的治疗进展。
 
早期(新)辅助治疗
 
化疗
 
目前,化疗仍然是贯穿TNBC早期(新)辅助治疗和晚期解救治疗的重要组成部分,而蒽环、紫杉是TNBC化疗的标准方案。在TNBC(新)辅助化疗领域,中国学者的几项原创研究提供了新的化疗选择:去年发表在JAMA oncology杂志上的PATTERN研究,探讨了6周期紫杉醇+卡铂(Pcb)辅助治疗方案;2020年底发表在JAMA杂志上的SYSUCC-001研究,探讨了标准化疗后继续辅助节拍卡培他滨治疗;2021年发表在Int J Cancer杂志上的NeoCART研究,则为TNBC提供了多西他赛+卡铂(DCb)的新辅助治疗方案。值得骄傲的是,这些研究成果在2021年11月被纳入了2022年v1版的NCCN指南,展现了中国原创研究对国际乳腺癌临床实践的贡献和影响。
 
 
Δ三项中国原创研究纳入2022 v1版NCCN指南
 
CREAT-X研究公布以来,对高危患者给予卡培他滨强化辅助治疗已经成为临床广泛应用的策略。那么,TNBC患者新辅助治疗仍有残存病灶(non-pCR)的患者是否也可以选择铂类强化辅助?2021年发表在JCO杂志的Ⅲ期非劣效性ECOG-ACRIN EA1131研究显示为阴性结果,铂类组的3年iDFS率(42% vs 49%;HR 1.06,95%CI:0.62~1.81)和3年OS率(58% vs 66%,HR 1.13,95%CI:0.71~1.79)均低于卡培他滨组,而且3/4级AE更高(26% vs 15%),数据和安全监察委员会最终建议停止该试验。
 
靶向治疗
 
临床中,大约有10%~20%的TNBC携带BRCA突变,可有效抑制同源重组缺陷的PARP抑制剂已成为此类患者的新选择,在晚期治疗的有效性和安全性得到验证。OlympiA研究首次证实PARP抑制剂同样可以改善早期HER2阴性乳腺癌患者的生存获益。2021年ASCO大会报道并同步发表于NEJM杂志的数据显示,奥拉帕利辅助治疗gBRCAm/HER2-早期高危乳腺癌可较安慰剂显著提高3年iDFS(85.9% vs 77.1%,HR 0.58),其中TNBC患者绝对获益为5.2%(86.1% vs 76.9%,HR 0.56);OS数据尚未成熟。该研究表明,PARP抑制剂也可作为早期高危TNBC患者的强化辅助策略之一。
 
 
ΔOlympiA研究奥拉帕利组和安慰剂组的iDFS K-M曲线
 
PARP抑制剂在新辅助治疗领域也有新进展,比如2021年ASCO大会报道的Ⅱ期单臂NEOTALA研究显示,talazoparib用于gBRCAm/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗,可获得45.8%的pCR率(由ICR评估),达到了和蒽环联合方案相当的水平,且安全性良好。
 
免疫治疗
 
KEYNOTE-522是第一个在早期TNBC(新)辅助免疫治疗领域报道获得阳性结果的Ⅲ期研究。该研究将免疫治疗贯穿于新辅助(全程Pembro+4周PCb序贯4周EC)和辅助治疗阶段(27周Pembro)。既往初步数据已显示,帕博利珠单抗+化疗组的pCR率显著高于化疗组(64.8% vs 51.2%,P=0.00055);今年ESMO大会报告了生存数据,帕博利珠单抗+化疗组的3年EFS率提高了7.7%(84.5% vs 76.8%),事件或死亡风险显著降低37%(HR 0.63,95%CI:0.48~0.82,P=0.00031)。
 
 
ΔKEYNOTE-522研究免疫组和化疗组的EFS K-M曲线
 
GeparNuevo研究在是在化疗基础上联合度伐利尤单抗(全程Durva+12周白紫序贯4周EC),既往初步数据显示不能显著提高整体人群的pCR率(53.4% vs 44.2%,P=0.287),度伐利尤单抗仅在机会窗有pCR率提高(61.0% vs 41.4%,P=0.052);但2021年ASCO大会报道该研究生存数据显示,度伐利尤单抗组的3年DDFS率(91.7% vs 78.4%)和OS率(95.2% vs 83.5%)均有提高。
 
 
ΔGeparNuevo研究的DDFS和OS K-M曲线
 
晚期解救治疗
 
化疗
 
在晚期TNBC解救治疗领域,艾立布林、优替德隆等新型化药开始崭露头角,但总体上乳腺癌化疗的创新药物进展比较少,紫杉、蒽环的一线化疗地位一直难以撼动。卡巴他赛(cabazitaxel)是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物,已经成为前列腺癌的二线化疗方案。今年ASCO大会报道了一项卡巴他赛3周方案对比紫杉醇周疗用于HER2-转移性乳腺癌的Ⅱ期研究,结果显示卡巴他赛组和紫杉醇组的ORR(42% vs 37%)、PFS(6.7 vs 5.8个月)和OS(19.3 vs 20.0个月)均无显著差异,但卡巴他赛组的周围神经病变发生率更低(17% vs 55%)。卡巴他赛在疗效上与紫杉醇相当,但整体的耐受性优于紫杉,期待进一步研究验证是否能够替代紫杉醇。
 
靶向治疗
 
2021年,抗体偶联药物(ADC)在晚期TNBC领域也获得较大进展。戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)是一种靶向于Trop-2的新型ADC类药物,2021年发表于NEJM杂志上的Ⅲ期ASCENT研究显示,SG相较于单独化疗显著延长无脑转移mTNBC患者的PFS(5.6 vs 1.7个月,HR 0.41)和OS(12.1 vs 6.7个月,HR 0.48)。SG最常见的不良反应为血液学和消化道毒性,但其停药率(5% vs 5%)和减药率(22% vs 26%)接近或低于化疗,近期ESMO和SABCS大会公布的生活质量报告也显示SG的优势。基于良好的疗效和安全性,SG已获NCCN、CBCS等国内外指南推荐用于晚期TNBC≥2线治疗。
 
 
ΔASCENT研究SG组和化疗组的PFS和OS K-M曲线
 
在PARP抑制剂方面,国产原研的帕米帕利(pamiparib)已经在晚期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌获得较大进展。2021年报道了首个帕米帕利针对中国乳腺癌患者的临床研究疗效和安全性数据,结果显示帕米帕利治疗晚期TNBC的ORR为38.2%。帕米帕利或成为TNBC治疗的PARP抑制剂新选择,进一步提高中国患者的可及性。
 
免疫治疗
 
IMpassion130是首个证实免疫治疗在TNBC一线治疗中有生存获益的Ⅲ期研究,但与其相似设计的IMpassion131为阴性结果。2021年ESMO大会报道的KEYNOTE-355研究中位随访44个月的更新数据,重新点燃了TNBC免疫治疗的希望,帕博利珠单抗+化疗用于PD-L1阳性(CPS≥10)mTNBC患者一线治疗,可显著延长患者PFS(9.7 vs 5.6个月,HR 0.65,95%CI:0.49~0.86,P=0.0012)和OS(23.0 vs 16.1个月,HR 0.73;95%CI:0.55~0.95)。
 
 
ΔKEYNOTE-355研究免疫治疗和化疗组OS K-M曲线
 
不同免疫治疗研究结果的差异也引起了业界对TNBC精准免疫治疗的讨论和思考。复旦大学附属肿瘤医院研究团队在FUTURE研究中提出了“复旦分型”的四分法,基于此开展的Ⅱ期FUTURE-C-PLUS研究,对免疫调节性TNBC患者给予卡瑞利珠单抗+白紫+法米替尼联合治疗。该研究入选2021年ASCO大会口头报告,结果显示三药方案治疗免疫调节性TNBC的ORR可达81.3%;2021年SABCS大会更新的生存数据显示,三药方案的中位PFS达13.6个月,1年和18个月OS率分别为82.6%和54.4%。FUTURE系列研究提供了TNBC精准治疗的新策略,未来的FUTURE-Super研究(7个治疗臂)也令人充满期待。
 
 
ΔFUTURE-C-PLUS研究PFS和OS K-M曲线
 
精准分型和转化研究
 
TNBC是指PR、ER、HER2表达阴性的一大类乳腺癌的统称。学术界希望通过更精准的分子分型,能够指导TNBC的预后判断和治疗选择,比如传统的六分类(基底样型1、基底样型2、间叶细胞型,见充质干细胞型、雄激素受体型、免疫调节型)。复旦大学附属肿瘤医院研究团队创新提出了四分类(腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型、间质型),并已开始从基础向临床转化,比如上述的FUTURE、FUTURE-C-PLUS、FUTURE-Super系列研究。
 
除此以外,该研究团队仍在探索新的TNBC分型和潜在治疗靶点。2021年1月,Cell Metabolism杂志以封面文章发表了复旦大学附属肿瘤医院研究团队的一项研究成果,从肿瘤代谢的角度将TNBC分为脂质合成亚型、糖酵解亚型、混合亚型,在动物实验证实了LDH抑制剂对糖酵解亚型TNBC免疫治疗的增敏作用。该研究成果入选了由美国贝勒医学院华人科学家张翔教授报告的2021年度全球乳腺癌重要基础科学进展。2021年8月,Cancer Research杂志刊载了该研究团队的另一项研究,发现TNBC代谢基因PDSS1在促进癌细胞转移中的作用,有望提供新的治疗靶点。
 
 
ΔCell Metabolism以封面文章发表复旦大学附属肿瘤医院的研究成果
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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