ASCO热评│KRAS G12C之煮酒论道——KontRASt-01研究更新

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/6/9 10:52:01  浏览量:5632

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从2021年首款靶向KRAS G12C的Sotorasib获批上市开始,仅两年时间KRAS G12C已从“不可成药”的萎靡状态瞬间转变为“群雄逐鹿”的热血场面。目前,已开发出多种可直接靶向RAS的抑制剂,包括结合非活性GDP状态(KRAS-off抑制剂)和结合活性GTP状态(KRAS-on抑制剂)的抑制剂。

 梁媛,马锐丨辽宁省肿瘤医院  胸内二科

从2021年首款靶向KRAS G12C的Sotorasib获批上市开始,仅两年时间KRAS G12C已从“不可成药”的萎靡状态瞬间转变为“群雄逐鹿”的热血场面。目前,已开发出多种可直接靶向RAS的抑制剂,包括结合非活性GDP状态(KRAS-off抑制剂)和结合活性GTP状态(KRAS-on抑制剂)的抑制剂。
KontRASt-01研究是一项非盲、多中心、剂量递增(DEs)和剂量扩展(DEx)的Ib/II期临床试验,旨在探索JDQ443单药或联合TNO155(SHP2抑制剂)和/或PD-1单抗用于KRAS G12C突变NSCLC、结直肠癌或其他晚期实体瘤的疗效。在2022年AACR大会报道的单药剂量递增部分的初步结果中,JDQ443就已大放异彩,JDQ443单药在每日两次200mg作为推荐剂量(RD)的初始患者队列中观察到57%的ORR,具有显著的有效性和可靠的安全性。
 
2023 ASCO报道的KontRASt-01研究结果
今年ASCO更新报道了该研究剂量扩展部分的数据[1],截至2022年10月28日,在DEs, DEx和食物影响(Food effect, FE)队列中,84名患者接受JDQ443单药治疗,通过200mg QD(n=10)、400mg QD(n=11)、200mg BID(n=56)、300mg BID(n=7)持续性口服治疗。
受试者中位年龄61岁(26-83岁);中位既往治疗线数为3(1-7);纳入的癌症类型包括NSCLC(n=38)、结直肠癌(n=42)和其他癌症(n=4)。所有患者的中位暴露时间为14.6周(0.1-68.4),200 mg BID治疗的患者为15.1周(0.1-68.1)。
在200 mg BID治疗的患者中,分别有40名(71.4%)和4名(7.1%)经历了任何级别不良事件和3级不良事件。且在任何剂量水平下均未见4-5级TRAEs。在200 mg BID的推荐剂量下,最常见的TRAEs(任何级别,发生在10%的患者中)是疲劳(17.9%)、水肿(14.3%)、腹泻(16.1%)、恶心(16.1%)、呕吐(10.7%)和周围神经病变(10.7%)。3级TRAE为2例中性粒细胞减少,1例ALT和AST升高,1例肌痛。1例接受200 mg BID的患者由于2级周围神经病变的TRAE需要减少剂量。在接受DEs和FE治疗的NSCLC患者中,不同剂量水平的总缓解率为41.7%(10/24),在200 mg BID的推荐剂量(RD)下为54.5%(6/11)。
本次更新数据初步确定了JDQ443单药的优越疗效及安全性,且结果相较于目前已上市的Sotorasib及Adagrasib也更为亮眼。ASCO一番煮酒论英雄后,JDQ443不仅为后续联合治疗策略奠定了扎实的基础,是否从此蛟龙入海、再现千古风流亦未可知,让我们拭目以待。
 
角逐KRAS赛道
而KRAS赛道虽同样如EGFR、ALK那般异常火热,但却并不是同样的平地赛或速度赛,而是真正的越野赛和障碍赛。随着Sotorasib和Adagrasib获批上市,我们逐渐发现KRAS G12C抑制剂单药的疗效却不像EGFR、ALK抑制剂那样理想。KRAS G12C突变常伴有较多共突变,因此单一疗法的效果很难让人满意。MD安德森癌症中心的一项研究表明伴有KEAP1、SMARCA4和CDKN2A共突变的患者KRAS G12C单药靶向治疗疗效不佳,或需要联合治疗。然而这三个基因突变又为免疫治疗的负向预测因子,因此最佳联合伴侣仍有待进一步研究[2]。目前多项研究报道KRAS G12C抑制剂的耐药机制主要涉及RAS通路再激活、KRAS扩增、激活性突变、上游蛋白(EGFR、RET和FGFR2)、平行蛋白(NRAS和NF1)及下游蛋白(BRAF、MAP2K、PIK3CA、PTEN和MYC)突变、MET扩增、获得性基因融合以及其他基因突变等等。因此,亟待开发能克服上述耐药机制的新型抑制剂或联合治疗方案以期最大限度延缓耐药、提高靶向疗效,目前多项联合策略临床研究正在积极进行中。
 
垂直联合:
KRAS G12C+EGFR联合抑制:CodeBreaK 101研究探索Sotorasib+EGFR/HER2 TKI阿法替尼或EGFR单抗(±FOLFIRI)联合使用的价值。KRYSTAL-1和KRYSTAL-10探索Adagrasib+另一种EGFR单克隆抗体西妥昔单抗的疗效。NCT04449874也正在探索GDC-6036+西妥昔单抗或厄洛替尼的有效性和安全性。
KRAS G12C+SHP2联合抑制:KRYSTAL-2、CodeBreak 101、KontRASt-01研究目前分别探索SHP2抑制剂联合Adagrasib、Sotorasib、JDQ443的疗效。
KRAS G12C+SOS1联合抑制:KRYSTAL-14研究探索SOS1抑制剂单药及联合Adagrasib的疗效。
KRAS G12C+MEK联合抑制:CodeBreaK 101研究在KRAS G12C突变实体瘤患者中评估曲美替尼联合Sotorasib±帕尼单抗的疗效,初步显示了Sotorasib+曲美替尼的初步疗效及安全性,即使既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者也能从联合治疗中获益。
 
水平联合:
KRAS G12C+mTOR联合抑制:CodeBreak 101研究探索mTOR 抑制剂依维莫司+Sotorasib的联合策略。
KRAS G12C+CDK4/6联合抑制:CodeBreak 101研究也正在探索将Sotorasib与哌柏西利(Palbociclib)联合的治疗策略。
此外,其他潜在的治疗策略也正在探索中,包括KRAS-on抑制剂的开发、RAS降解剂和毒素、靶向KRAS的免疫疗法、基于siRNA的方法等等。
KRAS G12C抑制剂打破三十年来不可成药的魔咒,带来的巨大突破性进展值得欣慰,但我们目前面临的困境是,KRAS G12C抑制剂单药的疗效及长期生存获益仍十分有限。现阶段研究者正通过开发新靶点药物、“垂直”及“水平”联合抑制RAS通路多个节点、联合免疫治疗等多种策略来进一步克服耐药、提高疗效,相信未来的KRAS G12C战场定会波澜壮阔[3]。
纵横捭阖,方能睥睨天下。妙计连环,终铸千古风流。
 
▌参考文献
[1] Skoulidis F, et al. KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO, Abstract 9008.
[2] Negrao MV, et al. Co-mutations and KRAS G12C inhibitor efficacy in advanced NSCLC. Cancer Discov. 2023 Apr 17:CD-22-1420.
[3]Punekar SR, et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Oct;19 (10):637-655.
专家介绍
马  锐
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任,肿瘤学博士,中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职:中国临床肿瘤学会理事会理事,中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员,中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员,中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员,辽宁省生命科学学会常务理事,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,辽宁省抗癌协会理事会理事,辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员,辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员,辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员,辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员,辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员,中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学,沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项,获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项,第一及通讯作者发表论文40余篇。
 
梁  媛
辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师,博士,硕士研究生导师。
辽宁省“百千万人才工程”万层次人才,辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才,沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家,中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员,中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员,辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员,辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员,辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员,北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员,北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项,第一作者发表论文十余篇。

版面编辑:高金转  责任编辑:张彩琴

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