编者按：在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上，日本近畿大学医学院附属医院的Masatoshi Kudo（工藤正俊）教授在口头报告专场中汇报了RATIONALE-301研究的最终分析，该研究结果显示替雷利珠单抗用于不可切除肝癌一线治疗的OS非劣效于索拉非尼。《肿瘤瞭望》采访了Kudo教授，分享该研究的相关话题如下。
研究简介
RATIONALE-301最终分析：替雷利珠单抗对比索拉非尼作为不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的III期随机试验
背景：替雷利珠单抗（TIS）是一种抗PD-1单克隆抗体，在经过系统治疗的不可切除的肝癌患者（pts）的2L+治疗中显示出持久的反应，且有良好的耐受性（Ducreux et al， 2021）。一项全球随机III期研究（RATIONALE-301；NCT03412773）进一步评估了替雷利珠单抗对比索拉非尼（SOR）作为不可切除HCC的一线治疗。
方法：关键入组标准为组织学证实为BCLC B/C期的成人HCC患者，未经过系统治疗，无法进行局部-区域治疗或经过局部-区域治疗发生进展，Child-Pugh A，有≥1可测量病变（RECIST v1.1），ECOG PS≤1。患者随机（1:1）接受TIS（200mg IV Q3W）或SOR（400mg PO BID）治疗，直到疾病进展、不可耐受的毒性、退出或不再受益于治疗。主要终点是OS；次要终点包括盲法独立审查委员会评估的ORR、PFS和DOR以及安全性。TIS和SOR之间OS的非劣效性以非劣效边缘1.08进行检验。
结果：共有674例患者被随机分组（n=342，TIS；n=332，SOR）；在数据截止日期（2022年7月11日），最低研究随访期为33个月。在最终分析中，RATIONALE-301研究达到主要终点OS非劣效性，TIS组和SOR组的中位OS分别为15.9个月和14.1个月（分层HR 0.85；95%CI:0.712~1.019）。与SOR组相比，TIS组既具有更高的ORR（14.3% vs 5.4%）和更长的持续缓解时间（DoR：36.1 vs 11.0个月）。TIS组和SOR组的中位PFS分别为2.2个月和3.6个月（HR 1.1，95%CI：0.92~1.33）。TIS与SOR的中位治疗时间更长（4.1 vs 2.7个月）。两种治疗的安全性与先前报告一致。≥3级AEs发生率（48.2% vs 65.4%）和导致停药的AEs发生率（10.9% vs 18.5%）均为TIS组更低。TIS治疗患者中常见的免疫介导AEs为（5.3%）和甲状腺功能减退（5.5%）。
结论：单独TIS作为不可切除HCC一线治疗显示了具有临床意义的OS益处，非劣效于SOR，而且具有良好的安全性。
研究者说
《肿瘤瞭望》：您如何评价RATIONALE-301研究的最终分析结果？
Kudo教授：RATIONALE-301研究是替雷利珠单抗对比索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线治疗的III期随机临床试验。主要终点是OS。RATIONALE-301研究达到其主要终点，显示OS的非劣性。这是一项非劣效性研究（HR的95% CI非劣效性边缘为1.08）。替雷利珠单抗单药治疗显示出具有临床意义的获益，其OS为15.9个月，而索拉非尼为14.1个月。OS风险比为0.85，95%置信区间的上限为1.019，因此本研究达到了主要终点，即达到与索拉非尼的非劣效性；P值也有显著性意义（P=0.039）。替雷利珠单抗的客观缓解率也显著高于索拉非尼（14.3% vs 5.4%）。这项研究最令人印象深刻的结果是持续缓解时间，替雷利珠单抗DoR为36.1个月，而索拉非尼为11个月。此外，安全方面显示没有发生新的不良事件。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件发生率较低，因此其安全性非常可控。这项是一项取得阳性结果研究。
《肿瘤瞭望》：RATIONALE-301是采用非劣效性研究设计。您认为PD-1免疫治疗有可能优效于靶向治疗吗？还是说可能各有优势？
Kudo教授：该研究结果显示了非劣效性，但正如我所说，替雷利珠单抗的应答率更好，而且持续缓解时间非常长，因此一旦患者对替雷利珠单抗有反应，患者预期生存更长。从这个意义上讲，与TKIs相比，替雷利珠单抗是首选治疗。临床上，我认为这是一个有意义的结果，即反应率更高、反应持续时间更长。在这方面，这比TKIs更好。
《肿瘤瞭望》：在RATIONALE-301研究中，亚洲患者对替雷利珠单抗的反应和耐受性表现如何？是否存在东西方人群的差异？
Kudo教授：耐受性和剂量强度没有在ESMO会议上介绍。亚洲患者（不包括日本）约占入组患者的63%，日本患者占11%，世界其他地区患者占26%。关于耐受性，在本报告中，没有针对亚洲患者的数据，但我认为替雷利珠单抗对该患者群体的耐受性非常好。
《肿瘤瞭望》：亚洲HBV相关HCC发病率较高，RATIONALE-301研究中HBV/HCV相关HCC对替雷利珠单抗的反应如何？
Kudo教授：就OS而言，HBV患者的风险比为0.91；相比之下，HCV为0.64，非病毒性为0.78。这意味着非HBV相关HCC的OS获益低于非HBV相关的HCC，但患者数量非常少。HBV患者约占研究人群的60%，HCV患者占13%，非病毒患者占24%。对于HBV人群而言，OS获益有利于替雷利珠单抗，因此我认为HBV患者也可以受益于替雷利珠单抗。
《肿瘤瞭望》：联合治疗是当前的研究热点，未来是否有tislelizumab的联合治疗研究？
Kudo教授：是的，我相信只要公司也在计划进行联合治疗试验。