编者按：新辅助放化疗（CRT）序贯手术是局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）伴有限纵隔淋巴结转移的一种治疗选择，对于T分期高且N分期较低的临界可切除肿瘤，诱导CRT治疗是增加手术机会的策略。病理完全缓解（pCR）与生存率的改善相关，但在新辅助CRT后仅约30%的NSCLC患者达到pCR。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，Iris Bahce教授报道的INCREASE试验回答了可手术肺癌患者术前接受双免疫肿瘤（IO）疗法联合放化疗的疗效和安全性。
950O-伊匹木单抗+纳武利尤单抗+放化疗序贯手术用于（边界）可切除肺癌的疗效：INCREASE试验
单臂、前瞻性II期INCREASE试验假设CRT联合新辅助伊匹木单抗/纳武利尤单抗方案（IPI-NIVO）可以调节肿瘤微环境并可能改善病理缓解，探索了诱导治疗阶段予以CRT联合IPI-NIVO方案的疗效和安全性。该试验计划招募26名可评估的（边界）可切除cT3-4N0-2M0 NSCLC患者。患者入组于2020年2月开始。主要研究终点是pCR，研究假设与单独使用CRT的pCR历史数据30%相比，该方案可将pCR提高到60%。共同主要终点是安全性和主要病理缓解（MPR，即残存肿瘤细胞百分比≤10%）。
在每周期第1天，患者接受铂类双药化疗同步放疗、伊匹木单抗（1 mg/kg IV）和纳武利尤单抗（360 mg固定剂量IV），然后在3周后序贯纳武利尤单抗（360 mg固定剂量IV）。放射治疗剂量50-60 Gy，2 Gy每日一次照射，在最后一次放疗的6周后进行手术切除。
研究设计
入组人群中，超过一半（63%）患者的PD-L1表达≥50%，PD-L1阴性患者占21%。T3和T4患者分别占34%和66%；大部分患者的N分期为N0（59%）。绝大多数患者（89%）接受了2周期化疗和2周期免疫治疗（占93%）。大部分患者（88.5%）的放疗剂量为50Gy，其余患者的放疗剂量为60Gy。
患者的基线特征
▎研究结果
研究结果达到了预设的主要终点：接受手术的24名患者中有15名（63%）达到了pCR，MPR率为79%（19/24）。63%的pCR率远远超过传统同步放化疗的pCR历史数据（30%）。在接受诱导治疗的总体患者（n=27）中，pCR率为55%（15/27），MPR率为70%（19/27）。
pCR和MPR
关于放射学缓解，ITT人群（n=27）中4人（15%）达到部分缓解（PR），而手术切除患者有12.5%（3/24）达到PR，没有患者达到完全缓解（CR）。
放射学缓解
IPI-NIVO联合CRT方案的毒性可接受。3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为67%，3-4级免疫治疗相关的不良事件（irAE）发生率为19%。没有患者因新辅助治疗而延误手术，没有发生与治疗相关的死亡。TRAE导致7%的患者IO停药。由此可见，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的加入并没有显著增加安全性事件。
安全性
新辅助治疗增强了外周血中CD4+和CD8+细胞、外周血中记忆亚群的激活，并增加了肿瘤引流淋巴结中CD8+T细胞标志物的表达。
联合双免疫治疗改善T细胞活化
研究结果表明，新辅助CRT联合IPI-NIVO是安全可行的，可为患者带来深度病理缓解，并增强T细胞活化。患者的病理缓解率翻倍，但副作用增加并不显著，研究结果还有待更长时间的随访确认。以上研究数据支持在计划接受CRT后序贯手术的局部晚期NSCLC中评估加入伊匹木单抗/纳武利尤单抗双免疫方案，并支持在不可手术的NSCLC患者中探索CRT联合双IO治疗的策略。
参考文献
I.Bahce，et al.Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable lung cancer:The INCREASE trial.950O.2022 ESMO.