[ESMO2014]恶性肿瘤骨转移治疗实践——林桐榆教授vs.Matti S. Aapro教授巅峰对话

作者:肿瘤瞭望   日期:2014/10/28 12:15:43

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近年来,双膦酸盐防治恶性肿瘤骨转移骨相关事件的应用价值和其他作用已经得到了丰富的循证证据支持,建立起了临床应用规范。在对话中,瑞士吉尼列尔多学科肿瘤研究所所长,ESMO骨健康指南编写专家组成员Matti S. Aapro教授和我国中山大学附属肿瘤医院林桐榆教授就唑来膦酸等双膦酸盐的临床应用和恶性肿瘤骨转移治疗的众多实践热点展开了讨论。

  对话专家简介:

  林桐榆教授  教授、主任医师、博士生导师,中山大学附属肿瘤医院。兼任中华医学会肿瘤分会副主任委员、中国抗癌协会化疗专业委员会常委、CSCO执行委员会常委、中国老年肿瘤专业委员会副主任委员、中国南方肿瘤临床协作组织(CSWOG)主委、广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员、广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、广东省医学会肿瘤分会副主任委员。

  Matti S. Aapro  瑞士吉尼列尔多学科肿瘤研究所所长,ESMO骨健康指南编写专家组成员。Aapro教授还是国际老年肿瘤学学会执行会长、欧洲癌症研究和治疗协会董事会成员、癌症支持治疗跨国协会前任主席,ECCO/ESMO 2011学术委员会委员。

  《肿瘤瞭望》:我们都知道,以往人们更多地关注肿瘤的肝、肺和脑转移,往往忽略了骨转移,你们认为目前这一情况是否有所改观呢?

  Aapro教授:我认为多年前我们就意识到骨转移是被忽略的,骨健康整个领域在肿瘤的治疗中非常重要,但却被忽视了。我们正在改变这一情况,欧洲肿瘤内科学会在这一领域中已提出了一些相应的指南。

  林桐榆教授:这在中国的情况比较敏感,事实上在此之前许多医生并未重视骨转移或患者生活质量的改善,尤其是对那些伴有骨事件的患者,但这仅限于以前,现在我们已有改善患者生活质量(尤其是骨转移患者)相应的指南。

  《肿瘤瞭望》:您能谈谈欧洲肿瘤内科学会指南的变更,特别是双膦酸盐和唑来膦酸的应用方面的变更吗?

  Aapro教授:ESMO委员会应邀对整个领域的研究进行了回顾,我们对现有的研究数据(包括骨事件的预防和骨转移的治疗)进行了评价。部分研究结果已提出对抗骨转移的保护作用。另一方面,在已经发生骨转移的情况下,毋庸置疑,应用双膦酸盐类药物(获得最多研究数据的是唑来膦酸)可以预防骨疾病、骨折和其他不良事件的发生,尤其是在还未出现不良事件的患者中。预防是关键。

  《肿瘤瞭望》:林教授,2014年中国版和专家共识同样也提出了一些新的指南建议,您能为我们简单介绍一下吗?

  林桐榆教授:今年的指南,其实是一个共识。我们也目睹了相关领域的一些更新,特别是早期乳腺癌患者我们可以使用一些双膦酸盐药物来改善患者的生存,有时可通过使用一些特殊的药物来提高患者的生活质量,减少骨质疏松症的发病率和骨相关事件(SRE)的发生。当然,对于化疗的患者我们已经可以降低骨质疏松的发病率。我们之所以关注这方面,因为我们是肿瘤科医生,我们建议患者维持其骨量和骨密度。对患者而言,T值很重要,因此我们需要使用双膦酸盐类药物去预防骨质流失。

  《肿瘤瞭望》:两个指南均推荐唑来膦酸作为最有效的双膦酸盐类药物用于骨转移的预防,您是如何在临床实践中发现其有效性的呢?

  Aapro教授:我认为你这个问题的最佳答案,其实并非是我们发现以双膦酸盐和唑来膦酸为代表的这类药物有效“有效”,而是发现它们“疗效惊人”。当给那些有症状的患者静脉给药后,患者的症状的确减轻了。尽管因为急性期反应有些患者在第一次使用时的最初2~3天可能会出现一些轻微的反应,我们需要确保这些问题不会重复出现,4周后才可以再次使用这些药。

  《肿瘤瞭望》:林教授,您有一些类似的经验可以分享吗?

  林桐榆教授:实际上,双膦酸盐类药物目前已有第3代、4代药物了,我们可以根据不同情况来选择到底是使用2代、3代还是4代药物。通过比较不同的药物作用,我们可以选择联合用药来更好地控制病情。当然,有些药因为其毒性反应限制了其长期使用。有些患者很敏感,用药之后会发热,需要停药。但不管怎样,双膦酸盐类药物确实可以改善患者的生活质量,尤其是可以减轻患者的疼痛。许多骨转移的患者伴有骨痛,而双膦酸盐则可以帮助控制疼痛并且缓解疼痛。因此我们推荐转移患者使用这类药物。

  Aapro教授:我不确定这在辅助治疗上是否还有疑虑。在2013年的圣安东尼奥乳腺癌会议上,Robert E. Coleman和他的同事们给出了一组非常漂亮的荟萃分析数据。这些数据显示,在乳腺癌患者中辅助使用双膦酸盐类药物毫无疑问可以延长绝经后女性的生存期。现在仍有部分争议认为该研究的最初设计并非是为观察这一特殊终点事件,但我认为研究结果已经出现,并且应当根据ESMO指南推荐的那样,鼓励我的所有同仁们早期使用双膦酸盐类药物。在转移性疾病的治疗中双膦酸盐类药物的使用仍在探讨中,目前有许多研究分析结果,特别是由Allan Lipton主持的研究发现通过使用双膦酸盐类药物改善骨代谢,尤其是该研究是以唑来膦酸为研究对象,治疗后患者生存期更佳,且不能被其他任何治疗所解释。问题在于这是一项回顾性分析,因此我们并不能100%确定研究结果,但是我们绝大多数人相信如果你能用足够的药物控制骨代谢,那么同样也会有一定的抗肿瘤作用。

  林桐榆教授:事实上在体内研究中已证实具有抗肿瘤效应。然而对于临床医生来说很难去鉴别这一效应是否来自双膦酸盐类药物。因为即使在Ⅲ期临床试验中,绝大多数的抗肿瘤疗效来源于抗肿瘤药物,如细胞毒性药物和内分泌治疗。荟萃分析显示,第一代双膦酸盐药物不具备抗肿瘤活性,而第三代药物则可能有这一作用。我认为我们应该重新定位对双膦酸盐类药物对生存期和抑制溶骨反应疗效的关注。如果关注其抗肿瘤作用或者抗血管生成作用的关注,或许需要我们尝试不同的试验方式,将其混在一起的话则很难发现个中原因。因此我认为还是应该注重其抗骨代谢作用,对于是否存在抗肿瘤作用,我只能说可能有吧。

  《肿瘤瞭望》:在临床实践中,你们是如何处理双膦酸盐类药物的使用时间的?

  Aapro教授:目前存在着很重要的问题,就像林教授提到的那样,双膦酸盐类药物也和地诺单抗一样,有着恼人的副作用,也就是所谓的下颌骨坏死。随着使用时间的延长其发生率升高,因此我们只能是按需尽可能长地给予治疗,但不应超过这个时间。目前有研究正在寻找可以让我们识别并减轻治疗强度的骨转换标记物,但并非所有人都对这些数据表示信服。现在,我相信我的大多数同事会说如果通过其他手段将疾病控制得很好,在治疗1年或2年后或许就可以开始减轻治疗强度,但需要用一定量的双膦酸盐类药物维持,不要因为没有控制骨代谢而导致疾病进展。

  林桐榆教授:是的,我完全同意。实际上,对于转移患者的用药,我认为其治疗机制主要有三个要素。第一个是毒性,多数患者能够耐受这个毒性,然而当你每个月都使用第3代药物并且超过2年,那么我们都知道长期使用带来的下颌骨坏死的风险就会增加。第二个就是疗效,因为耐药性的出现,长期使用后可能会出现耐受。第三个就是费用,这个花费是否值得。(前面所谈到的观点)我是完全认同的,如果患者能耐受治疗并且病情控制得很好,那么或许我们可以使用2到3年。我的患者有使用双膦酸盐类药物治疗5年的,但我并不是每个月都给使用这个药,在2年之后可能每2~3个月使用一次,或一个季度使用一次。患者能耐受,这才是治疗的标准。如果患者能耐受、疗效又好,且能通过保险支付药费,那么长期维持治疗就可行。当然静脉给药对患者来说并不是很方便,但如果患者不介意,那么长期使用也就没问题。

  Aapro教授:关于下颌骨不良反应问题我要补充一点,我们应当记住下颌骨坏死和长期使用、每月使用双膦酸盐有关。当在辅助治疗情况下每6个月使用一次时,基本上没有下颌骨坏死情况发生,我认为区分这一点还是很重要的。

  《肿瘤瞭望》:最后,对于欧洲和中国预防和治疗骨转移更广泛的战略中,你们认为哪点最重要?

  Aapro教授:我认为我们需要定义的是如何保持治疗压力,就像我们讨论的那样,在什么时候才能降低治疗的强度。这是一个尚未解决的问题。疗效是毫无疑问的,但因为治疗转移患者时所带来的副作用,如有可能我们尚需要做进一步的研究工作。对于疾病的早期阶段,用在辅助治疗时,双膦酸盐可能具有潜在抗肿瘤作用,现在我已经清楚地在乳腺癌治疗应用中看到了这一点。,我们现在需要知道是,其他药物是否也有类似的效果,从而做出推荐,在辅助治疗中只应使用双膦酸盐,因为目前还未曾有证据表示其他类药物在辅助治疗中可以有生存获益。

  林桐榆教授:目前在中国,有许多医生在实践中遵循ESMO指南和MCC指南,我们也建议患者和医生根据这些指南来进行治疗。其实在中国,许多恶性肿瘤与ESMO不同,例如在中国最常见的恶性肿瘤是鳞状细胞癌,而在欧洲国家和美国则是腺癌。因此在治疗指南及其使用过程中存在着许多差异。医生们要看到哪一个更有力或是否相同。个体化治疗非常重要。其次就是多学科合作(MDT),这在中国尚是新的概念,希望未来我们能够对此有所关注,在所有的医院都能有MDT团队,通过团结合作,更好的治疗患者。

版面编辑:张楠  责任编辑:吉晓蓉

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