ASH热评 | 王华庆教授:“双打击”淋巴瘤增效方案受阻,Venetoclax联用相关死亡率增加

作者:  任珈墨(Jiamo  Ren)   日期:2022/1/10 11:06:23

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弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤,也是一类异质性极强的疾病。针对DLBCL,经典的R-CHOP方案有效率达50%~80%以上,但仍有一部分特殊亚型患者的疗效欠佳、预后较差。其中,伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤又被称为“双打击”淋巴瘤最为常见,目前缺乏有效的治疗手段。在2021美国血液学会(ASH)年会上,公布了一项重磅研究——A051701,它评估了DA-EPOCH-R方案联合Bcl-2抑制剂Venetoclax的初步结果(大会摘要号:523)。本刊特邀请王华庆教授对该项研究进行了精彩点评。

编者按:弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤,也是一类异质性极强的疾病。针对DLBCL,经典的R-CHOP方案有效率达50%~80%以上,但仍有一部分特殊亚型患者的疗效欠佳、预后较差。其中,伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤又被称为“双打击”淋巴瘤最为常见,目前缺乏有效的治疗手段。在2021美国血液学会(ASH)年会上,公布了一项重磅研究——A051701,它评估了DA-EPOCH-R方案联合Bcl-2抑制剂Venetoclax的初步结果(大会摘要号:523)。本刊特邀请王华庆教授对该项研究进行了精彩点评。

 
 
研究背景
 
DA-EPOCH-R广泛应用于“双打击”淋巴瘤患者,venetoclax+DA-EPOCH-R的第一阶段试验确定了600毫克的剂量,每周期5天,作为推荐的第二阶段剂量(Rutherford,et al. ASCO 2020)。A051701是一项II/III期随机试验,评估联合BCL2抑制剂Venetoclax的初步结果。
 
研究方法
 
研究纳入年龄≥ 18岁、新诊断“双打击”淋巴瘤患者,根据国际预后指数(IPI)评分和既往接受单周期化疗(这是允许的)进行分层,并随机1:1接受DA-EPOCH-R(第1组)或DA-EPOCH-R联合venetoclax(第2组)。注册基于集中确认的本地病理结果。DA-EPOCH-R的给药方式与先前公布的相同。在第1周期的第4-8天和随后周期的第1-5天,Venetoclax每天以600 mg po的剂量给药,最多6个周期。所有循环均由GCSF或peg GCSF支持。
 
研究结果
 
研究从2019年8月7日至2020年9月18日期间共登记73例患者(第一组36例,第二组37例)。对改良意向治疗(mITT)人群进行分析,经组织学证实的合格患者有66例,其中第1组30例,第2组36例。两臂的中位年龄为65岁(范围为37-80岁),基线人口因素平衡良好。在第1、第2组中分别有60%和56%的患者实施了允许的方案前化学免疫治疗。大多数患者为晚期(第1组87%,第2组86%),GCB免疫表型(第1组100%,第2组88%),ECOG PS 0-1(第1组90%,第2组86%)和高中/高风险IPI评分(第1组63%,第2组64%)。
 
在第1组和第2组中,分别有70%和47%的患者按照方案完成治疗,10%和3%的患者在治疗过程中出现疾病进展。在第1组中,7%的患者因不良事件而停止治疗,在第2组中有11%的患者因不良事件而停止治疗。第1组和第2组分别有3%和11%的患者在开始治疗后撤回同意书。
 
第1组中1名患者(3%)因PJP肺炎在治疗中死亡,第2组中6名患者(17%)在治疗中死亡,死因为败血症(n=4)、心脏骤停(n=2)。由于观察到第2组死亡人数过多,该队列研究被暂停。第1组和第2组分别有3名(10%)和4名(11%)患者因其他原因停止治疗。
 
结果显示,在意向治疗人群中,第一组治疗的总有效率(OR)和完全有效率(CR)分别为73%和67%,第二组分别为58%和50%。仅评估有疗效的患者(n=52)中,第1组的OR和CR在分别为79%和71%,在第2组分别为88%和75%。中位随访7.4个月,第1组的中位PFS未达到(NR),第2组为6.7个月(P=0.13)。第1组的中位OS为NR,第2组为8.5个月(P=0.004)。
 
研究结论
 
与单独使用DA-EPOCH-R相比,联合Venetoclax治疗导致了过度的治疗相关死亡率,这促使研究队列提前终止了治疗。基于这些数据,研究者不建议对于“双打击”淋巴瘤患者采用Venetoclax与DA-EPOCH-R联合治疗,DA-EPOCH-R方案仍为该类人群的首选,可作为未来临床试验的基准。
 
专家点评
 
“双打击”淋巴瘤是临床上一种具有高度侵袭性的非霍奇金B细胞淋巴瘤,该类患者在接受一线化疗或免疫化疗之后往往进展为复发难治病例。众所周知,目前对于“双打击”淋巴瘤最常用的方案是DA-EPOCH-R,关于联合Bcl-2抑制剂维奈克拉(Venetoclax)能否进一步提高患者的疗效是该领域的一大热点研究。
 
既往研究(Ⅰ期临床试验)确定了连续五天给予维奈克拉的剂量是600mg。在今年ASH年会上报告了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的初步结果。研究纳入年龄大于18岁、“双打击”B细胞淋巴瘤初治患者73例,IPI评分0~1分,入组后以1:1比例随机分到DA-EPOCH-R(第1组,n=36)和DA-EPOCH-R联合维奈克拉(第2组,n=37)两组。在第一周的第五到第八天和之后的每个周期的第1到5天,给予维奈克拉600毫克口服,研究的疗程不超过6个周期,化疗过程中都给予了粒细胞集落刺激因子的骨髓支持。
 
从A051701研究结果看,加用Venetoclax的不良事件高过了单纯用DA-EPOCH-R治疗组;而且,我们看到了在骨髓的血液学毒性方面,两者的中性粒细胞减少没有显著差异,3度以上的中性粒细胞减少也没有显著差异,从有效率来看。在疗效方面,在单纯用DA-EPOCH加上利妥昔单抗OR率为73%,而加用Venetoclax只有58%;CR率分别是67%和50%。初步分析可能是加用Venetoclax后很多患者的不良事件毒性的发生,增加了这一部分患者死亡的风险,而使得Ⅱ、Ⅲ期的研究提前终止了入组计划。
 
很遗憾,这个试验是一个阴性的结果,对于“双打击”B细胞淋巴瘤患者加用Venetoclax并不能提高患者的有效性,而且还增加了死亡风险。由此看来,DA-EPOCH-R方案仍然是“双打击”B细胞淋巴瘤的标准治疗。由此也给我们临床一个很好的总结。
 
专家简介
 
 
王华庆教授
 
主任医师 医学博士 博士研究生导师
 
南开大学天津人民医院副院长,肿瘤诊治中心主任,药物临床试验机构主任
 
天津市中西医结合肿瘤研究所所长
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
 
中国抗癌协会全国理事
 
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
 
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
 
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会全国委员
 
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
 
天津市医学会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员
 
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
 
天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员
 
天津市医学会血液专业委员会常务委员
 
国家食品与药物监督管理局新药评审专家
 
美国肿瘤临床协会(ASCO)会员

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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