编者按：随着免疫联合靶向疗法的蓬勃发展，晚期肝细胞癌的诊疗已迈入新纪元。然而，面对伴有大血管侵犯或肝外扩散等传统“高危”特征的不可切除患者，如何打破预后不良的桎梏，仍是临床攻坚的重点。CARES-310等研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）在肝功能受损及高危亚组中安全可控，显著延长生存，逆转生存劣势；该方案的围术期探索进一步显示：新辅助治疗助力降期转化，辅助治疗预防复发，中位无事件生存期（EFS）翻倍数据验证其关键价值，为根治性手术创造机会。《肿瘤瞭望》特邀加拿大多伦多大学Arndt Vogel教授对肝细胞癌领域进行深度解读。

 

Arndt Vogel 教授：年来，肝细胞癌的治疗取得了巨大进展，多种高效免疫联合疗法的出现彻底改变了治疗格局。既往研究已明确某些临床因素与不良预后显著相关，例如甲胎蛋白水平高、肝功能差、存在肝外转移或血管侵犯的患者，其预后通常较差。因此，研究人员自然非常关注全身性疗法是否能够特别惠及这类预后不良的患者群体。基于CARES-310研究取得的阳性数据，我们尤为希望深入了解“双艾”方案在这类潜在预后不佳的患者中的具体疗效。

 

Arndt Vogel 教授：观察到的CARES-310研究的结果与对这项研究进行的所有事后分析结果一致。研究人员始终关注的问题是：是否存在某些临床生物标志物，或者某些特定的患者亚群，可能无法从该治疗方案中获益？在各个分析维度中，包括早些时候开始的针对不同基础肝病状态患者的分析，均观察到了“双艾”方案在这些患者队列中更高的疗效。本次分析，证实了研究最初的假设：对于存在肝外转移和血管浸润这类通常预示着不良预后的患者，在索拉非尼对照组中观察到了较差的生存结局；但在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的实验治疗组中，这种关联性并不明显。也就是说，与此前基于传统认知的预期相比，联合治疗方案为这些原本预后不佳的患者群体带来了远优于预期的结果。这是一个非常重要的发现，这些发现凸显了：借助更为有效的免疫联合疗法，有望克服由患者基线特征（如肝外转移、血管浸润）所带来的潜在不良预后影响，从而切实改善这些患者的生存状况。

 

Arndt Vogel 教授：有效的治疗方案往往伴随着一定的毒性反应。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）会带来例如皮肤毒性和胃肠道毒性等特定的不良反应谱。在“双艾”组合的治疗方案中，我们还观察到患者可能出现高血压和肝酶升高。在审视CARES-310研究中整体患者人群的数据时，可以看到绝大多数患者（即使不是全部）会出现一些不良事件。因此，如果仅从数字上看，须清楚地认识到，这种联合疗法的有效性确实伴随着毒性。但更重要的是，需要深入理解这些副作用具体是什么。大部分不良事件与肝酶升高相关，但这通常是轻微且无害的。这一点是尤为重要的，特别是结合不同肝功能状态患者中观察到的疗效来看——即使在肝功能不佳的患者中，“双艾”方案也显示出了疗效。这表明，肝酶升高似乎并未实质性影响该联合方案的疗效。针对其他不良事件，临床医生已经逐渐熟悉并学会了如何管理，因此绝大多数患者是能够耐受“双艾”组合的治疗的。

 

Arndt Vogel 教授：尽管在肝细胞癌治疗领域已取得了诸多进展，但当前患者的预后状况依然不容乐观，这意味着临床研究仍有巨大的努力空间。目前，临床实践的核心策略是，以患者最大获益为出发点，将局部治疗与全身性系统治疗进行最优整合。在本届ESMO大会上公布的CARES-009研究提供了令人振奋的新证据：CARES-009研究旨在进一步评估围术期“双艾”方案对比单纯手术用于伴中高危复发风险的可切除HCC患者的疗效和安全性，结果显示，在围手术期使用“双艾”方案进行治疗，与单纯手术相比，显著延长了患者的无事件生存期，中位EFS实现了翻倍提升（42.1个月 vs 19.4个月）。这一重大发现提示我们，联合治疗方案的应用可以前移到疾病更早期的阶段，并与手术等局部治疗手段有效结合。

 

此外，我们也看到了更多探索该组合潜力的研究数据，例如与立体定向放射治疗联合时客观缓解率高达65%的报告。当前的努力方向已不再局限于将其作为标准的单一疗法或系统治疗，而是积极地探索其与各种局部治疗方法的联合应用。如果能够以科学、合理的方式推进这些联合策略，未来将有机会对肝细胞癌患者的最终治疗效果产生深远而积极的积极影响。