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破译密码:抑制KRAS的新策略

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/10/9 11:32:41  浏览量:4068

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尽管KRAS抑制作为单一疗法在肺癌和胰腺癌中具有临床活性,但结直肠癌需要包含EGFR抑制剂在内的双重疗法。本文中,匹兹堡大学医学院的Ibrahim Halil Sahin教授、BC癌症协会(BC Cancer)的Jonathan M. Loree教授、德克萨斯大学西南医学中心胃肠放射肿瘤科主任Nina N. Sanford教授对抑制KRAS突变的新策略进行了阐述。

KRAS突变代表着一组具有不同致癌活性的异质遗传改变。与其他KRAS突变不同,KRASG12C突变的开关口袋Ⅱ(switch pocket-Ⅱ)区域中的甘氨酸突变为半胱氨酸。半胱氨酸是一种含硫氨基酸,可用于开发不可逆的硫结合共价抑制剂。尽管KRAS抑制作为单一疗法在肺癌和胰腺癌中具有临床活性,但结直肠癌需要包含EGFR抑制剂在内的双重疗法。本文中,匹兹堡大学医学院的Ibrahim Halil Sahin教授、BC癌症协会(BC Cancer)的Jonathan M. Loree教授、德克萨斯大学西南医学中心胃肠放射肿瘤科主任Nina N. Sanford教授对抑制KRAS突变的新策略进行了阐述。

什么使得KRASG12C与其他KRAS突变相比具有潜在的靶向性?
KRAS是一种与几种癌症生存结果较差相关的癌基因[1]。虽然由于KRAS独特的分子结构和有限的表面凹槽,其一度被认为是不可成药靶点,但是KRAS现在被列为可操作的变异。KRAS蛋白与细胞信号传导GTP/GDP依赖性转换开关活性有关;GTP激活KRAS,而GDP-bound的KRAS则处于不活跃状态[2]。KRAS癌蛋白中GTP水解为GDP关闭了其致癌活性,作为一种调节机制[3],大多数KRAS突变导致GTP水解减少,导致癌基因持续激活。
2013后Ostrem等描述了KRASG12C中独特的结构特征,开关Ⅱ区域(S-ⅡP)中较深的勾槽,将其命名为“开关Ⅱ口袋”[4]。该凹槽的存在使得研究人员能够利用半胱氨酸结合分子来抑制KRASG12C的活性。具体而言,对KRASG12C共价(不可逆)结合的化合物进行实验,可成功研发通过以GDP-bound(非活性)形式捕捉KRASG12C的药物。这是可能的,因为KRASG12C变异保留了将GTP结合(活性)KRASG12C转化为GDP结合(非活性)KRASG12C的内在水解活性[5]。尽管Ostrem等人识别出的特异性共价抑制剂没有进入临床,但更有效的共价抑制剂,如sotorasib和adagrasib,已经改善了某些携带KRASG12C突变的癌症的结局[6,7]。KRASG12C这些独特的分子特征,包括S-IIP中的半胱氨酸残基和固有的水解活性,在其他KRAS突变中并不存在[8]
靶向KRASG12C时肿瘤类型重要吗?
在几种实体瘤中,KRASG12C突变的发生率并不相同,在非小细胞肺癌中KRASG12C突变是最常见的突变类型,发生率为10%~15%,在胃肠道肿瘤中KRASG12C突变发生率为3%~5%[9]。由于其独特的分子环境,针对KRASG12C突变的策略因癌症类型而异,对KRASG12C抑制剂单药治疗的反应也各不相同;虽然单一药物,如sotorasib,在肺癌和胰腺癌中显示出有希望的结果,但对结直肠癌患者进行单一治疗的反应率约为10%[6]。这主要是因为通过抑制KRAS,MAPK信号通路受抑制,导致EGFR活性上调。因此,对于结直肠癌患者,EGFR阻断与KRASG12C抑制剂的联合治疗可产生更有意义的临床结果,缓解率为30%至50%,无进展生存期提高约6个月[7,10]
在联合抑制KRAS和EGFR的临床试验中,3/4级毒性发生率从16%到38%不等,黄斑丘疹和腹泻是最常见的严重毒性[7,10]。没有5级毒性的报道。与KRASG12C抑制剂相关的其他常见毒性是胃肠道(恶心、呕吐和腹泻)和肌肉骨骼(肌痛和肌肉痉挛)事件。
结语
针对KRASG12C的研究已经取得了进展,因为这种致癌基因的独特分子特征将其与其他KRAS突变区分开来。破解KRASG12C的编码可以为成功开发针对其他RAS突变的药物铺平道路,改善MAP激酶驱动的实体瘤的治疗效果。
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1. McCormick F. KRAS as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015;21(8):1797-1801.
2. Loree JM, Wang Y, Syed MA, et al. Clinical and functional characterization of atypical KRAS/NRAS mutations in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(16):4587-4598.
3. Hobbs GA, Wittinghofer A, Der CJ. Selective targeting of the KRAS G12C mutant: kicking KRAS when it’s down. Cancer Cell. 2016;29(3):251-253.
4. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
5. Lito P, Solomon M, Li L-S, Hansen R, Rosen N. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016;351(6273):604-608.
6. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217.
7. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54.
8. Pietrantonio F, Yaeger R, Schrock AB, et al. Atypical RAS mutations in metastatic colorectal cancer. JCO Precis Oncol. 2019;3:1-11.
9. Salem ME, El-Refai SM, Sha W, et al. Landscape of KRASG12C, associated genomic alterations, and interrelation with immuno-oncology biomarkers in KRAS-mutated cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6(6):e2100245.
10. Desai J, Han SW, Lee JS, et al. Abstract CT029: phase Ib study of GDC-6036 in combination with cetuximab in patients with colorectal cancer (CRC) with KRAS G12C mutation. Cancer Res. 2023;83:8s (suppl; abstr CT029).

版面编辑:高金转  责任编辑:聂会珍

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